丙型肝炎的疫苗研究现状摘要：丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus,HCV）是引起输血相关肝炎及慢性肝炎、肝硬化、肝癌的主要病原，目前尚无有效的治疗与预防手段。本文综述了当前世界HCV疫苗研究的进展，并分析了疫苗研制中存在的问题和疫苗研制的策略。关键词：丙型肝炎病毒；丙型肝炎；疫苗CurrentadvancesinhepatitisCvirus(HCV)vaccineAbstract:HepatitisCvirus(HCV)accountsforthemajorityoftransfusionacquiredhepatitisandmaycausechronichepatitis,cirrhosisandheaptocellularcarcinoma.Currently,thereisnoeffectivevaccineagainstHCVandtreatmentisexpensiveandnotalwayseffective.Inthisarticle,theadvancesofstudiesonHCVvaccinewerediscussedindetails.Problemsexistinginthepresentandresearchstrategiesusedinthefuturewerealsoanalyzed.Keywords:hepatitisCvirus(HCV);hepatitisC;vaccine丙型肝炎病毒（HCV）是慢性肝病的主要病原之一，呈世界流行，感染率为1-3％，目前全球约有1.7亿HCV感染患者。约60％的急性丙型肝炎（HC）患者转化为慢性，而慢性患者中分别有8-46％和11-19％发展成肝硬化和肝细胞癌[1]。当前对慢性丙型肝炎患者除干扰素外没有更特异的有确定疗效的治疗方法，因此，HCV感染的防治工作更应以预防为主，发展切实有效的丙型肝炎疫苗是当务之急。本文综述了当前世界HCV疫苗研究的进展，并分析了疫苗研制中存在的问题和疫苗研制的策略。1HCV基因结构与疫苗研制中的问题HCV属黄病毒科丙型肝炎病毒属，为单股正链RNA病毒，基因组全长9.6kb，其5′端有一个319-341nt结构较为保守的非翻译区（untranslatedregion,5′-NTR）。后面为一个连续的开放阅读框架（openreadingframe,0RF），可编码一个多聚蛋白前体，此多聚蛋白前体由宿主和病毒的信号肽酶剪接成3个结构蛋El（Core、E1、E2）和7个非结构蛋白（P7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B）。HCVC蛋白由191个氨基酸残基组成，是HCV基因组中较为保守的结构区域。5′UTR区最为保守，而3′UTR对于HCVRNA的正常复制是不可缺少的（图1）[1]。图1HCV基因结构由于HCV基因序列存在高度变异性，丙肝疫苗的研制面临很多的挑战：①HCVRNA和病毒蛋白变异性很大，有6种基因型及50多种基因亚型，因而，研制一种可望全球通用的丙肝疫苗十分困难。②HCV准种的存在，是丙肝疫苗研制的又一障碍，即感染人体的HCV为一群不同的HCV株，且在体内极易发生突变，尤其是在HVR1区，这就使变异的HCV株可能逃避疫苗已建立的保护性免疫监视，这些准种的性质及复杂性也影响预防和治疗的成功率。深入的系统进化分析可将HCV分成至少6个主要的基因型和至少70个不同的亚型。其中基因型1、2、3型在我国分布最广。大多数HCV感染者都有抗HCV核心蛋白、NS3和NS4的抗体，但是这些抗体的中和作用不明显，并且感染了HCV后抗-HCV阳性的黑猩猩受到同源或异源HCV株攻击后，仍可再次发病。临床也发现丙型肝炎可以多次复发。③缺乏易获的合适的HCV培养系统及HCV感染动物模型。目前，黑猩猩是HCV感染的唯一动物实验模型，但黑猩猩价格昂贵，数目少，且属频危动物。另外，黑猩猩感1染HCV后其转归也不完全与人类相同。研究发现，自然感染HCV后痊愈的黑猩猩仍能再次感染同型HCV，提示HCV的自然感染仍不能诱导保护性免疫。④HCV致病的免疫学机制尚未完全澄清，保护性表位亦未得到确认，以上这些都严重限制了HCV疫苗的研发[2]。2蛋白疫苗2.1肽疫苗抗原之所以能诱导特异的体液及细胞免疫反应，是由于它在机体细胞中被分解为多肽后与MHC-Ⅱ类或MHCI类分子结合，以复合物的形式激活了Th细胞，诱生了特异性抗体及CTL[3]。HCV中的某些T细胞表位对病毒的清除十分重要，若能得到这些多肽，使其在体内或体外直接与MHCI类或MHC-Ⅱ类分子结合，则所得到的复合物将能有效地刺激机体产生保护性免疫应答而避免了抗原递呈的步骤。基于上述假设，人们构建了一系列HCV的疫苗多肽，或使之与MHC分子结合成复合物，并从中筛选出了一些对研制HCV疫苗具有重要意义的HCV抗原多肽。现今绝大部分工作都在确定具有免疫原性的肽而不是测试最有希望的肽疫苗。在肽疫苗研究中，一个经典的方法是...