附子中单酯型生物碱类成分靶向ACE2-Ang1-7轴治疗慢性心力衰竭的研究进展

附子中单酯型生物碱类成分靶向ACE2-Ang1-7轴治疗慢性心力衰竭的研究进展张思齐李延飞李新明【摘要】心力衰竭是指心脏无法泵血,除了心脏移植或心室辅助装置外,尚无更有效的治疗方法的一个公共卫生问题。肾素-血管紧张素系统(RAS)在调节正常生理和心血管疾病的发病机制中具有重要作用。血管紧张素转换酶2(ACE2)及其产物血管紧张素1-7(Ang1-7)被认为对其他已知的RAS成员的不良反应具有抵消作用。现代药理学研究发现,单酯型生物碱是附子二萜类双酯型生物碱的水解产物,具有明显降压,抑制心肌收缩力等作用,但其作用机制还有待研究。本文论述了慢性心衰中ACE2、Ang(1-7)的基本特性及其相互关系,探讨了通过靶向ACE2-Ang(1-7)-MAS受体轴从而产生心血管保护作用的机制,总结了近年来附子中单酯型生物碱靶向ACE2-Ang(1-7)-MAS轴的抗心衰作用研究进展,为深入研究心力衰竭以及药物的开发利用提供依据。【关键词】心力衰竭;ACE2-Ang(1-7);MAS受体;单酯型生物碱类;附子:R392:A:2095-2457(2019)23-0212-004DOI:10.19694/jki.issn2095-2457.2019.23.101【Abstract】Heartfailureisapublichealthprobleminwhichtheheartisunabletopumpbloodandthereisnodefinitetreatmentexceptforhearttransplantationorventricularassistdevices.Therenin-angiotensinsystem(RAS)playsanimportantroleinregulatingthepathogenesisofnormalphysiologyandcardiovasculardiseases.Angiotensinconvertingenzyme2(ACE2)anditsproductangiotensin1-7(Ang1-7)havebeenshowntocounteractadversereactionsinotherknownRASmembers.Ithasbeenfoundinmodernpharmacologythatmonoesteralkaloidisthehydrolyzedproductofaconitediterpenediesteralkaloid,whichhasobviousantihypertensiveandmyocardialcontractileeffects,butitsmechanismremainstobestudied.ThisdiscussesthebasiccharacteristicsofACE2andAng(1-7)andtheircorrelationsrelatedtochronicheartfailure.TherecentadvancesabouttargetingtheACE2-Ang(1-7)-MASreceptoraxisinthetreatmenttoheartfailurebymonoesteralkaloidsofaconiteweresummarized.ThemechanismoftargetingtheACE2-Ang(1-7)-MASaxistoproducecardiovascularprotectionwasdiscussed.Thispaperwillprovideabasisforin-depthstudyofheartfailureandthedevelopmentandutilizationofdrugs.【Keywords】Heartfailure;ACE2-Ang(1-7);MASreceptor;Monoesteralkaloids;Aconite0前言心力衰竭(HF)是一種进行性、逐渐恶化的临床综合征,在国际范围内具有很高的发病率和死亡率,流行病学研究表明中国成年人心力衰竭的发病率在一般人群、男性和女性中分别为0.9%、0.7%和1.0%[1]。目前,各种基础和临床研究已经确定,神经激素的激活是HF发展和进展的一个标志,它有助于从HF的无症状代偿期过渡到以心功能受损、收缩力下降、心室充盈不足以及因此导致的高死亡率为特征的终末期疾病[2]。现代医学的HF治疗手段已经从早期单纯的强心、利尿、扩血管逐步转变为调节神经内分泌和自主神经系统[3],活化的肾素-血管紧张素系统(RAS)和血管紧张素Ⅱ(AngII)在HF进展中起关键作用[4],并有药理研究表明,肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)在慢性心衰CHF的发病机制中起着关键作用,它参与了射血分数的降低和左室重构,因此血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)被用作治疗CHF的基础[5]。虽然ACEI和ARB药物对HF有一定的疗效,但是HF患者仍然受到临床恶化、高发病率和死亡率的困扰。此外,不管ACEI治疗的进展如何,在最佳治疗的HF患者中AngII水平仍会升高[6]。以上研究表明,目前迫切需要探索替代策略,以尽量减少AngII对HF的有害影响。现代药物治疗的基础关键是过度激活的RAS系统,目前认为RAS除了ACE-AngII-AT1轴之外,还存ACE2-Ang(1-7)-Mas受体轴(MasR),这二者在功能上相互拮抗,使RAS具有双重效应。AngII-AT1R轴的激活驱动致病机制的激活,导致HF的进展,而Ang(1-7)-MasR轴则抑制这些致病途径[7]。研究表明,ACE2-Ang(1-7)-Mas受体轴起...

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