・68・国外医学外科学分册血管内皮生长因子与肝细胞癌(文献综述)(华中科技大学同济医学院附属同济医院普外科,武汉430030廖晓锋综述易继林审校)提要血管内皮生长因子(VEGF)在肝细胞癌(HCC)的生长、浸润和转移过程中起重要作用。它作为一种新的肿瘤标志物和抗癌靶点,日益受到人们的关注。关键词血管内皮生长因子癌肝细胞:R3;R73文献标识码:A:1000-6877(2001)02-0068-02血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF),可特异性促进内皮细胞分裂增殖并增加血管通透性。在肿瘤细胞分泌的多种血管生成因子中,因子,与肿瘤的形成和发展密切相关(1(HCC)程中VEGF。本文就此方面作一综述1.VEGFVEGF是一个分子量为46kd的高度糖基化的碱性蛋白,由两个分子量各为23kd的不同亚基以二硫键连接所组成的二聚体。它为血小板源生长因子(PDGF)家族的一个成员,可由正常细胞及肿瘤细胞产生和分泌。根据VEGFmRNA剪接的不同,分4种形式:VEGF121,VEGF165,VEGF189和VEGF206(3)。VEGF与内皮细胞上两种特异性受体flt21和KDR/Flk21结合而发挥作用:(1)促进内皮细胞增殖。VEGF是一种内皮细胞特异性有丝分裂原。它与KDR/Flk21结合刺激内皮细胞增殖,而与flt21结合参与血管分化和生成(4,5)。(2)提高血管通透性。VEGF增加微血管特别是毛细血管后静脉和小静脉的通透性,是已知最强的血管渗透剂,比组胺作用大5万倍。因此,VEGF可刺激血浆纤维蛋白等外渗并沉积在细胞外基质,作为肿瘤基质和新毛细血管网形成的基础。(3)改变细胞外基质。VEGF可促进内皮细胞表达血浆蛋白溶酶激活物(PA)及血浆纤溶酶原激活物抑制剂21(PAI21),以及诱导组织因子、间质胶原酶和蛋白水解酶等在内皮细胞的表达,从而改变细胞外基质,诱导血管形成(6)。2.VEGF信号传导机制VEGF促血管生成作用是经过蛋白激酶C(PKC)通路传递信号的。79)阻滞剂能有效VVEGF介导细胞接种小鼠,发现VEGFβ阻滞剂明显抑HCC增生能被PKC2,同时血管再生减少,蛋白激酶活性降低。说明VEGF促肿瘤生长和肿瘤血管的生成同样经PKC介导的信号传递通路发挥作用的(10)。当VEGF经旁分泌途径与其细胞膜上的特异受γ(PLC2γ),体结合时,激活浆膜的靶分子磷脂酶C2γ促进磷脂酰肌醇24,52二磷酸(PIP2)水解,使内PLC2质网上的Ca2+通道开放并向胞浆释放Ca2+,进一步激活PKC(11,12),从而经PKC信号传递通路发挥其生物学功能。3.VEGF在HCC的表达及其表达调控用RT2PCR方法检测HCC标本,发现76.5%(37/48)的肿瘤组织表达VEGFmRNA(13)。用North2()()ernblot技术,Zhou14和Mise15分别发现75%(21/28)和60%(12/20)的HCC表达VEGFmRNA。用免疫组化和原位杂交技术证实VEGF蛋白及mRNA表达主要在HCC细胞,肿瘤组织VEGF的表达水平明显高于邻近正常组织的表达,强阳性染色的肿瘤细胞多位于肿瘤浸润边缘或肿瘤包膜附近,其表达水平与肿瘤血管化程度呈正相关(15～17)。其他研究也显示了()HCC高表达VEGF18,19,说明VEGF主要由HCC细胞产生,与HCC肿瘤血管生成和HCC的发生、发展密切相关。VEGF表达与HCC大小、分化程度的关系意(15,20)见不一。VEGF在HCC中的表达受多种因素的影响和调节。(1)缺氧能增加VEGF基因表达,并且当缺氧和IGF2Ⅱ同时作用时,诱导VEGF表达的作用相加(21,22)。(2)多种细胞因子能上调VEGF表达。Ya22001年第28卷第2期・69・供了又一途径。由于大多数HCC细胞高表达VEGF,而正常组织不表达或低表达,使VEGF成为阻断血管形成的比较理想的靶点(27)。针对VEGF诱发的血管生成可采用(1)抑制VEGF基因表达:利用反义寡核苷酸(ODN)技术治疗;(2)直接拮抗VEGF作用:应用VEGF及其受体的单克隆抗体;(3)阻止VEGF与其受体结合:苏拉明及Lavendustin等。实验显示(28,29),抗VEGF抗体明显抑制动物移植性肿瘤的生长和转移,使肿瘤血管通透性降低,管径缩小,最终肿瘤血管消失。因此,对HCC的VEGF深入研究,必将为人们进一步了解HCC的发生、发展和转移机制,最终征服HCC产生深远影响。用ELISA方法测定6种HCC细胞系培α、β和养物上清液VEGF蛋白水平,发现TNF2IL21α等8种细胞因子均增加VEGF分泌,其中TNF2IFN2α作用最为显著。bFGF和IGF2Ⅱ增强VEGF表达的(22,23)作用也有报道。(3)突变的ras基因和p53基因maguchi等(20)可上调VEGF的表达,野生性p53...