microRNA与神经系统发育理microRNA与神经系统发育张丽妹韩鸿雅（北京交通大学理学院生命科学与生物工程研究院，北京100044）摘要microRNA（miRNA）介导的基因沉默是生物体内普遍存在的重要基因表达调控方式，其调控失常与很多人类疾病相关.miRNA在神经组织表达丰富•神经系统miRNA的功能研究是近年非常活跃的新领域•基于近期的研究进展，本文重点讨论了miRNA在神经轴模式化，神经元命运决定，神经细胞发生,神经元突触形成及成熟神经元突触重塑中的重要作用.关键词microRNA;神经系统泼育中图分类号Q189miRNA是一类长度约20—24nt（少数小于20nt）的非编码单链小分子RNA,在细胞内介导同源序列依赖的基因沉默•脑组织是miRNA富集表达的组织•神经组织中miRNA的表达呈明显的发育阶段特异性，组织区域特异性及细胞特异性•在成熟神经元中许多miRNA甚至还呈现了明显的细胞内局部定位特征•近年，通过对神经系统miRNA的靶基因鉴定及其功能研究,miRNA在神经系统发育中的重要作用逐渐得以揭示.,miRNA与神经轴的模式化(一)miR・9与中后脑边界的神经诱导功能自脊椎动物神经化早期，神经轴前后极性依赖于诱导信号的区域特化而逐渐建立，中枢神经管从前到后将依次发育为前脑，中脑，后脑和脊髓•控制中脑和后脑发育的关键区域位于中脑与后脑的交界处(midbrain一hindbrainboundary,MHB).MHB通过释放Fgf8等诱导位于其前部的神经管发育为中脑，其后部的神经管发育为后脑•而与MHB的中后脑发育诱导活性相重叠的，此区域细胞则在一定时期内保持未分化的祖细胞特性•研究发现，转录因子Her3,5,9和11是维持MHB区未分化状态的关键分子.Leucht等研究发现MHB的中后脑发育诱导活性与此区域细胞未分化状态的维持是通过miR—9来协调控制的・miR—9在斑马鱼胚胎发育晚期开始在MHB外的神经管区域表达•过表达miR—9及miR一9表达阻断实验显示her5,hero以及几个Vgf信号通路的成员(Jp.fgfrl及canopy1)都是miR—9的靶基因.miRO特异性地在MHB以外的区域表达，使MHB区免受其基因沉默调节,中后脑发育诱导活性所需的信号分子(等)及维持MHB区祖细胞状态所需的转录因了(Her5,Her9等)才得以在此区域表达・miR—9的活性划定了MHB的边界(图1).，串脑后脑—_1■而-----图lmiR-9在中后脑边界的表达及作片j(二)miRNA与Hox基因簇Hox基因家族是脊椎动物神经管前后极性和分节特征的主控基因.哺乳动物Hox基因家族包含39个同源异型结构域转录因子;以4个基因簇(A,B,c和D)的形式存在于基因组，每个Hox基因簇含9~11个基因•在同基因簇中，从3到5方向,Hox基因表达的时间依次延迟，表达区域沿前后体轴依次向后推移•神经管后端表达的Hox基因(Hoxl,2,3)在后脑和脊髓的模式化(patterning)中起重耍作用.近期，对miR一10的研究提供了一个较清晰的miRNA参与神经轴模式化的例子•如图2所示，在斑马鱼,miR.10位于HoxB4a5方向,并且与HoxB4a在同一初始转录本内・miR—10可以靶向HoxBla和HoxB3a而阻断二者的表达•后脑菱脑节R4（HoxBla强表达区）和R5/6（HoxB3a强表达区）均为miR一10的表达空白区，而自R6/7的边界起,miR—10开始表达,HoxBla和HoxB3a则呈弱表达状态.可见,miR—10的区域特异性表达帮助建立了其靶基因HoxBla和HoxB3a的菱脑节分布模式•是否还有更多miRNA以类似的方式参与了神经轴以及体轴的模式化有待进一步研究.HoxBlaHoxB2aHoxB3attoxB4a中脑ZZmiRlO瞳臣矗蜀互鑒二二］HoxB3a图2miR一10对Hox基因簇的调控脊髓二,miRNA与神经元细胞命运决定神经系统行使其复杂功能的基础是神经元细胞的多样性•与神经元形态和功能高度多样性相对应的是各神经元特异的基因表达模式.特异的基因表达模式决定了某一种神经元的特定命运.图31sy_6和miR-273参与线虫化学感受神经兀的命运决定线虫具有ASEL(ASEleft)和ASER(ASEfight)两种双侧对称的化学感觉神经元•两者具有很多左右对称的特征，但是各自表达完全不同的一套化学感受受体，如在ASEL表达gey一6和gey-7等;在AS—ER表达gey一5和gey一22等，使线虫得以感受和区分特异的环境输入信息并对外界化学刺激作出选择性应答.ASEL和ASER均由ASE神经元分化而来.这两种神经元的命运决定以及其终末分化状态的稳定...