慢性肾脏病患者甲状旁腺增生机制研究新进展血液净化2008年11月第7卷第11期ChineseJournalofBloodP慢性肾脏病患者甲状旁腺增生机制研究新进展张倩综述陈靖审校中图分类号:R31816文献标识码:A继发性甲状旁腺功能亢进(secondaryhyper—parathyroidismSHPT)是慢性肾脏病(chronickid—neydisease,CKD)患者钙磷代谢紊乱和维生素D作用减退进行性加重的适应性反应,其特征是甲状旁腺增牛和甲状旁腺素(parathyroidhormonePTH)过度合成和分泌,进而导致骨过度重吸收,软组织和血管钙化,心血管事件的发生率和死率明显增加.近年来围绕CKD心者SHPT的发病机制已有很多研究,有关[fI状旁腺增生的确切机制并不明了.JI常生状态卜甲状旁腺细胞很少分裂,处于静息状念,但CKD时1人j低钙,低骨化二醇,高磷等促有丝分裂物质的刺激,可以发生细胞增殖,这不仅足导致甲状旁腺增生以及PTH合成分泌增力【1的重因素,也是造成临床上治疗棘于的主要原因.甲状旁腺细胞的增精最仞表现为弥漫性增生,病变后期可m多克隆性增,转变为更严重的单克隆性增,腺体体积着增大,表现为结节性增生.与弥漫性增牛相比,这些结节性增生的细胞紧密堆积,细胞核明5=I!增大,细胞周期标志物增多,嗜酸细胞和腺泡细胞增多.多个结节最终可能融合成单个人腺瘤,少数情F可转变为恶性.研究发现肾功能正常时低钙或高磷导致甲状旁腺细胞肥大比细胞增生更为着,fl【细胞休积增人在尿毒症导致的【『j状旁腺增tL}JL-;flJ【t,仪起较小的作用一11,故本文将绕尿毒忠’甲状旁腺增q【制的最新研究进进综述.1钙代谢紊乱1.1低钙血钙离子足钙敏感受休(CaSellSingreceptor.CaR)『I勺内源性体,可以激活甲状旁腺细胞上的caR,抑制PTH分泌,负性凋节PTH基『犬】的转录.研究¨F实血PTH~I血钙之问存在一个反S形的关系『ffI线,甲状旁腺细胞埘细胞外钙离子浓度的变化极为敏感,血钙微小的降低就能促使PTH合成和分泌增?综述?加I.I.同时,细胞外钙离子埘状旁腺增生也有调节作用.以往研究发现低钙饮食与大鼠甲状旁腺细胞增殖有关,高钙血症能着降低甲状旁腺腺体的重阜和增牛的细胞数II.近米RoussanneMC等认为这丰要取决于甲状旁腺中CaR的表达,在CaR高表达或J常表达的情况卜,细胞外钙离子浓度增加能够抑制甲状旁腺细胞增牛:CaR低表达时,细胞外钙离了则刺激其增牛.1.2CaR及其激动剂1.2.1CaRCaR是细胞外钙离子的感受器,在很多组织中都有表达,肾脏巾的CaR也参与划钙稳态的凋.CaR甲状旁腺土细胞中表达最多,已有研究发现CaR甲状旁腺细胞过度增殖过程中起到关键作用I,卞证为:①CaR基异常与钙敏感有关,CaR功能缺失或变异可导致钙调定点移,表现为需要更高的钙离f浓度米抑制PTH释放.如果CaR两个等位冈都异常可导敛钙调定点更JJ【】{t五着地上移,造成血PTH,m钙浓度更高,rf【状旁腺增生更加明显.sHPT患者普遍存在钙调定点f:移.②存尿毒痛患哲甲状旁腺增生过中CaR进行性下调,结节性增生组织{CaR密度比弥漫忡增生组织更低].③SHPT心和动物模型中,CaR激动剂能够降低咖.PTII/支血钙,血膦水1.2.2CaR激动剂CaR激动剂足CaR的变构调节剂,作川]受体的跨膜段,导构缘改变,促使信号转导增强,从而增加组纵对细胞外钙离了的敏感性.第一代CaR激动剂包括NPSIc_568和NPSR467,第代包括CinacalcettIC1和AMG一641.丰耍作用如下:①抑制PTII生成和释放.在休外实验中,CaR激动剂能增加甲状旁腺细胞埘细胞外钙离予的敏感性,抑制PTH释放,并凡使钙H曲线左移17J.在尿毒症大鼠中,CaR激动剂诱血清PTH快速降低,呈剂量依赖性,且导致血降钙素水平升高,其【}l降低Ⅱ1L清PTH的能,,J全少是增加作.位:200040上海,复旦大学附属华IJI医院肾病科,复旦人学肾脏病研究所史国渔2生笠!鲞釜in』Q丛!!Q降钙素能力的10倍….Cinaca]cet给药后几分钟内便可抑制PTH分泌,最大程度的PTH降低发生在给药后两小时内[sJ.CaR激动剂可以通过对PTHmRNA结合蛋白AUF1的翻译后调节,降低PTHmRNA的稳定性[9].临床上CaR激动剂往往与维生素D和/或磷结合剂同时应用于透析患者,因此可能会对PTH产生协同或累加效应.②抑制甲状旁腺增生.CollotonM等研究发现应用CinacalcettiC1灌胃后,肾大切大鼠甲状旁腺组织中S期细胞(5一溴脱氧尿苷阳性),增殖细胞核抗原(proliferatingcel1nuc...