第16卷第12期医学研究生学报Vol.16No.122003年12月JournalofMedicalPostgraduatesDec.2003・综述・反义技术治疗肿瘤的临床进展Ξ闫伟综述,方刚审校(南京大学医学院微生物教研室,江苏南京210093摘要:反义技术是根据核酸间的碱基互补原理,用生物合成或人工合成的互补反义核酸或其化学修饰物与细胞内的特定核酸结合以抑制或封闭其表达。在肿瘤治疗方面,人们以癌变过程中的不同突变基因为靶位,设计了许多反义抗肿瘤药物,其中部分已进入临床试验阶段。作者对已进入临床试验阶段的反义抗肿瘤药物进行综述。关键词:反义技术;肿瘤;临床进展中图分类号:R730.54文献标识码:A文章编号:100828199(20031220940203TheclinicalprogressofantisensetechnologyinthetreatmentofcancerYANWeireviewing,FANGGangchecking(DepartmentofMicrobiology,MedicalSchoolofNanjingUniversity,Nanjing210093,Jiangsu,ChinaAbstract:Accordingtothebasecomplementation,theprincipleantisensetechnologyisthesequence2specificbindingofcomplementaryantisensenucleicacidsortheirchemicalmodificationtothenucleicacidsincells,resultinginthesuppressionorpreventionofgenetranslation.Forthetreatmentofcancer,alotofantisensedrugshavebeendesigned,whichtargetthegenesinvolvedinthepathogenesisofcancer.Andsomeofthemhavebeeninclinicaltrials.Theauthorreviewedtheprogressoftheclinicaltrialsoftheseantisensedrugs.Keywords:Antisensetechnology;Cancer;Clinicalprogress0引言1984年,Izant等1首次提出反义技术。所谓反义技术就是根据核酸间的碱基互补原理,用生物合成或人工合成的互补反义核酸(antisensenucleicacids或其化学修饰物与细胞内的特定核酸结合,以抑制或封闭其表达。自从1992年美国食品与药品管理局(FDA首次批准反义药物用于临床治疗2以来,反义技术成为研究的热点。在治疗上,由于基因过度表达、基因突变以及病毒感染引起的疾病方面,显示了广阔的前景,特别在肿瘤治疗方面,许多药物已经进入临床试验阶段。1反义核酸的种类与作用机制反义核酸包括反义DNA(antisenseDNA反义RNA(antisenseRNA和核酶(ribozyme3。反义DNA为针对某个基因特定序列的互补DNA片段,常用的是不超过30个碱基的反义寡聚脱氧核糖核苷酸(oligo2deoxynucleotide,ODN。反义ODN分子可与特定的mRNA结合,形成DNA2RNA杂种分子(hybridmolecular,与双链DNA结合形成三聚体(triplex,对复制转录及翻译过程产生影响,并可激活内源性的核糖核酸酶,破坏与之结合的mRNA。反义RNA与特定的mRNA通过碱基间的氢键结合,抑制mRNA的翻译并加速其降解。核酶是指一类具有酶催化活性的RNA分子,与特定的底物mRNA分子结合后,在特定部位剪切mR2NA,使其功能丧失。反义核酸分子通过以下六种机制抑制特定基因的表达:①抑制DNA的复制过程:反义DNA与DNA双螺旋结合形成三聚体,通过空间阻遏作用抑制其半保留复制;②抑制DNA的转录过程:反义DNA阻碍了转录因子与DNA结构中启动子序列的结合;③抑制RNA跨核膜转运过程:RNA与特定的蛋白质分子结合形成复合物后才能进行跨膜转运,反义核酸的结合抑制了蛋白质分子的结合;④抑制前体・49・Ξ收稿日期:2003201221作者简介:闫伟(19802,男,山东烟台人,医学硕士研究生,从事肿瘤免疫专业。mRNA的剪切过程:反义DNA或反义RNA分子在前体mR2NA剪切位点附近结合,妨碍了前体mRNA空间结构的正确折叠,阻碍成熟mRNA的形成;⑤抑制翻译复合物的形成:反义核酸分子与mRNA的5′2NTR结合,阻断翻译复合物的形成;⑥破坏mRNA结构。反义ODN分子与mRNA结合后,激活内源性的核糖核酸酶,破坏与之结合的mRNA;核酶可在特定部位剪切mRNA,使其功能丧失4~7。2反义核酸治疗肿瘤临床进展恶性肿瘤的发生是一系列基因突变的累加结果,包括癌基因的激活、抑癌基因的失活缺失等,某些细胞因子对肿瘤的生长也起到重要作用。目前反义药物治疗肿瘤的主要策略为:封闭癌基因或阻断其自分泌生长因子信号环,抑制肿瘤的转移,激发机体免疫应答以及逆转肿瘤多药耐药性。目前已经进入临床试验的反义药物如表1所示。表1已进入临床试验的反义抗肿瘤药物Table1Antisensedrugsinclinical...