甲磺酸阿帕替尼治疗进展性碘难治性甲状腺癌的短期疗效及安全性初步报告【摘要】碘难治性甲状腺癌是目前临床诊疗的难点与热点，目前国际指南中推荐的靶向治疗药物仅有索拉非尼及乐伐替尼。该研究报告具有我国自主知识产权的靶向药物甲磺酸阿帕替尼治疗进展性碘RAIR-DTC8周后的短期疗效及安全性。【关键词】阿帕替尼；酪氨酸激酶抑制剂；碘难治性甲状腺癌甲状腺癌是头颈部最常见的恶性肿瘤之一，以发病率逐年增高而引起全球性关注。起源于甲状腺滤泡上皮的分化型甲状腺癌占甲状腺癌的95%以上。多数DTC患者经过规范化的手术治疗，选择性治疗及甲状腺刺激激素抑制治疗后预后良好。然而，有1%~23%的DTC患者会出现远处转移，其中30%的患者会进展为碘难治性甲状腺癌，其10年生存率不足10%，故RAIR-DTC的后续诊治成为临床焦点。RAIR-DTC的发生机制涉及多种基因突变及信号通路的异常激活，如Braf、TERT等，针对不同靶点的酪氨酸激酶抑制剂相继问世。我们前期采用反映肿瘤新生血管生成的整合素受体（99mTc-RGD）单光子发射型计算机断层显像的研究提示，RAIR-DTC病灶肿瘤新生血管生成活跃。有研究报道，甲状腺癌组织中血管内皮生长因子表达较正常甲状腺组织高。这些结果为采用抗血管生成靶向药物在RAIR-DTC的应用提供了分子影像学依据。甲磺酸阿帕替尼片作为具有我国自主知识产权的小分子TKI，主要作用于参与调控肿瘤新生血管生成的血管内皮生长因子受体并在前期的研究中已证实其治疗胃癌的有效性。目前，有关阿帕替尼在甲状腺癌治疗中的应用尚未见报道，故本单臂前瞻性研究旨在探索甲磺酸阿帕替尼治疗进展性RAIR-DTC的短期疗效及安全性。1资料和方法1.1临床资料1.1.1入组标准⑴年龄：大于等于18岁，性别不限。⑵局部晚期或转移性DTC，至少有1个经治疗的可测量病灶，计算机断层显像扫描长径大于等于10mm，符合实体瘤疗效评价标准1.1的要求，包括：完全缓解、部分缓解、病情稳定、疾病控制率和客观缓解率等。⑶在入选之前14个月内出现疾病进展。⑷放射性碘难治（满足下述条件之一）：①靶病灶在放射性碘治疗中完全丧失摄碘能力；②患者12个月内接受单次放射碘治疗（大于等于3.7GBq）且靶病灶疾病进展；③患者每两次放射性碘治疗时间间隔小于12个月，剂量大于等于3.7GBq，至少有1次碘治疗后超过12个月疾病进展；④累计接受放射性碘治疗剂量大于等于22.2GBq（大于等于600mCi）。1.2治疗方案阿帕替尼750mg，每天1次，口服。每4周定义为1个治疗周期。每个治疗周期允许停药不大于2次，累计不超过14d。允许下调1次剂量至500mg，但不允许上调剂量。患者持续给药直至病情进展或不能耐受药物引起的不良事件（adverseevent，AE）。1.4疗效监测所有患者均于入组时检测Tg水平及靶病灶CT。并于治疗随访中每两周复查Tg及甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulinantibody，TgAb），并计算Tg同比下降率，定义为：（Tg-Tg基线）/Tg基线；每个治疗周期复查CT，以监测靶病灶变化，并计算病灶同比缩小率，定义为：（TL-TL基线）/TL基线。2结果2.1有效性2.1.1血清学评估10例患者中8例患者Tg水平可用于评估，另2例患者，因1例TgAb大于4000U/mL影响了Tg的检测，1例Tg过低（0.43ng/mL）未纳入评价。75%（6/8）的患者治疗2周后Tg即开始下降，较基线平均同比下降21%；治疗8周后8例患者Tg水平均出现下降，同比下降达68%。随访中有4例患者因3级AE暂停服药后出现Tg一过性升高，恢复服药治疗后Tg水平又出现下降。2.1.2基于RECIST1.1评估标准18个TL的基线直径均值为21.6mm，经过4周治疗后TL即开始缩小，直径均值为14.8mm，治疗8周后TL直径均值为12.4mm，相较于基线，平均同比下降分别达33.9%和40.0%。在治疗8周结束后，9例患者（9/10，90%）达部分缓解，1例患者（1/10，10%）为病情稳定。疾病控制率为100%，客观缓解率为90%。3讨论鉴于RAIR-DTC预后很差，10年生存率不足10%，故其诊治已成为临床工作中的难点与热点。近年来，随着对甲状腺癌分子机制的深入研究，多种TKI不断问世，并已经临床试验证实可不同程度地延长RAIR-DTC患者的无进展生存期。美国食品药品监督管理局相继批准索拉非尼及乐伐替尼用于治疗RAIR-DTC，其中乐伐替尼获得...