胰岛素样生长因子-I与心血管疾病

胰岛素样生长因子-I与心血管疾病:1004-3934(1999)06-0365-03中分类号:Q516;R54文献标识码:AInsulin-likeGrowthFactorsandCardiovascularDiseaseGENGQing1,GAOShang-zhi2(1.DepartmentofThoracicSurgery,ShenzhenCentralHospital,GuangdongShenzhen518036;2.DepartmentofThoracicandCardiovascularSurgery,FirstAffiliatedHospitalofHubeiMedicalUniversity,HubeiWuhan430060)胰岛素样生长因子(IGF)由两种同源的相关多肽组成,即IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ。它们几乎存在于哺乳动物的所有组织中,与胰岛素具有结构同源性,是一类具有细胞分化、增殖功能并具有胰岛素样代谢作用的多肽。其分泌可为局部(自分泌或旁分泌)或远距离(内分泌),通过IGF受体(IGFR)介导发挥效应并受IGF结合蛋白(IGFBPs)调控[1]。研究表明,IGF-Ⅰ在心血管系统发育及病理生理中有重要作用。1IGF-Ⅰ的结构、受体和结合蛋白IGF-Ⅰ是由70个氨基酸组成的单链多肽,由3个二硫键连接而成,在分子的4个区段中(NH-B-C-A-D-COOH)A、B区近70%与IGF-Ⅱ相似,近50%与胰岛素相似,其编码基因在人类定位于12号染色体,在大鼠定位于10号染色体。至少含有6个外显子,成熟IGF-Ⅰ多肽主要由外显子2、3编码。3?端不同的外显子转录拼接形成IGF-ⅠA和IGF-ⅠB两种mRNA转录形式[2]。IGF-Ⅰ受体(IGF-ⅠR)基因在人类是定位于15号染色体的单拷贝基因,其外显子、内含子结构与胰岛素受体相似。成熟IGF-ⅠR由4个亚基(α2β2)组成,位于胞外的α亚基与配体结合,而β亚基有跨膜及胞内部分,具有酪氨酸酶活性。近年证实存在IGF-Ⅰ/胰岛素杂合受体。IGF-ⅠR对IGF-Ⅰ亲和力高于IGF-Ⅱ,远高于与胰岛素的亲和力。IGF-ⅠR属细胞膜酪氨酸蛋白激酶信号传递系统,当配体与受体结合引起受体自身磷酸化及细胞内底物的酪氨酸磷酸化,继而产生一系列磷酸化连锁反应及相应的生物效应[3]。IGFBPs主要存在于血液及细胞外液,现在分离出6种IGFBPs(IGFBP1-6),它们结合了血循环中90%的IGF-Ⅰ,仅有10%的IGF-Ⅰ以游离形式存在,IGFBPs在调节IGF-Ⅰ生物活性方面起着重要作用[1]。2IGF-Ⅰ、IGF-ⅠR及IGFBPs在心血管系统中的分布新生鼠心肌细胞有IGF-Ⅰ转录,成年鼠左室IGF-ⅠmRNA低水平表达[4]。在传导动脉的外膜及中层IGF-ⅠmRNA表达水平较低,而在阻力动脉中IGF-ⅠmRNA则有较高水平表达[5]。此外,鼠、猪血管平滑肌细胞、内皮细胞均能合成、分泌IGF-Ⅰ。IGF-ⅠRmRNA属低丰度转录,在正常鼠心脏低水平表达[4]。鼠主动脉中IGF-ⅠR主要在中层表达,体外培养的牛、鼠主动脉平滑肌细胞及人血管平滑肌细胞中IGF-ⅠR含量均较丰富,且血管内皮细胞亦表达高亲和力的IGF-ⅠR[6]。另外,体外培养的猪、鼠主动脉平滑肌细胞可分泌IGFBP2-4,猪内皮细胞亦有IGFBP2-6mRNA表达,微血管内皮细胞主要分泌IGFBP2、3,而大血管内皮细胞主要分泌IGFBP3、4[7]。3IGF-Ⅰ的生理功能IGF-Ⅰ以内分泌、自分泌及旁分泌等方式介导生长激素对外周组织的多种生理效应。其作用可分为两类:近期的胰岛素样代谢作用,如抑制肝糖释放,增加葡萄糖的摄取、转化,抑制脂肪分解,减少游离脂肪酸和氨基酸的浓度,促进脂类、糖原及蛋白质合成;远期的有丝分裂源作用,如促进蛋白、DNA、RNA合成及细胞复制。IGF-Ⅰ作为肌细胞分化强有力的刺激因子,诱导myogenin在L6成肌细胞中表达。IGF-Ⅰ还可促进新生鼠心肌细胞DNA、蛋白质合成,诱导心肌肥厚并促进肌凝蛋白轻链α、向肌球蛋白及α-肌动蛋白表达[8]。IGF-Ⅰ作为促进因子,刺激细胞从G1期进入S期,从而促进血管平滑肌细胞、内皮细胞增殖,调节动脉壁厚度;促进新生牛肺动脉平滑肌细胞原弹性蛋白合成,在转录前或转录后水平调节胶原、糖胺聚糖产生,在转录水平调节弹性蛋白的基因表达,并使鼠主动脉平滑肌细胞原弹性蛋白mRNA水平上调,从而促进胶原蛋白和弹性蛋白的合成[9]。此外,IGF-Ⅰ还可促进鼠主动脉血管平滑肌细胞纤维连接蛋白基因表达,促进牛微血管内皮细胞中性氨基酸、葡萄糖的摄取及DNA合成[10],通过刺激血管内皮细胞增殖、迁移来促进血管形成。IGFBPs可调节IGF-Ⅰ代谢、延长IGF-Ⅰ的半衰期,通过调节IGF-Ⅰ与IGF-ⅠR的相互作...

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