芒果苷衍生物的合成及其PTP1B酶抑制活性研究药学实践杂志2叭1年5月25日第29卷第3期JournalofPharnmceuticalPractice,Vo1.29,No.3,May25,2011l93芒果苷衍生物的合成及其PTP1B酶抑制活性研究周宇,胡丽娜,罗剑飞,俞世冲,吴秋业(1.解放军第82医院,江苏淮安223001;2.第二军医大学有机化学教研室,上海200433)[摘要]目的设计合成一系列芒果苷衍生物并进行体外蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制活性实验.方法利用亲核取代反应在芒果苷上引入疏水苄基,设计合成8个新化合物4～1l,采用比色法对化合物进行PTP1B抑制活性研究.结果设计合成的8个化合物对PTP1B酶都有一定的抑制作用.结论芒果苷衍生物的活性明显好于芒果苷本身的活性,苄基的对位取代活性要优于邻位和间位取代,且苄基上氯原子取代的衍生物要高于其它原子取代的化合物活性.[关键词]芒果苷;蛋白酪氨酸磷酸酶1B;化学合成;抑制活性[中图分类号]R914.5[文献标志码]A[文章编号]1006—0111(2011)03—0193—04SynthesisandPTP1BactivityofenzymeinhibitionofmangiferinderivatesZHOUYu,HULina,LUOJian—fei,YUShi—chong.,WUQiu—ye(1.NO.82HospitalofPLA,Huaian223001,China;2.Depart—mentofOrganicChemistry,SchoolofPharmacy,SecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200433,China)[Abstract]ob..ectiveTosynthetizeandconductPTP1Binhibitoryactivityexperimentofseriesofnovelmangiferinderivates.MethodsDifferentbenzylgroupswereintroducedtomangiferinframeworkbynucleophilicsubstitutionreaction.Allthecompoundswerescreenedagainstproteintyrosinephosphatase1B(PTPIB)withthecolorimetrieassay.ResultsEightcompoundsweresynthe—sizedandallthecompoundsexhibitedPTP1Binhibitoryactivitytosomeextent.ConclusionsDerivatesofmangiferinremarkablyen-hancedtheactivitycomparedwithmangiferinitself.Inaddition,thebenzylatedderivateswithchloroatomhadbetterinhibitoryactivitythanothersubstitutiongroups.Furthermore,theparapositionofthebenzylwasabetterplaceforintroducingsubstituentthanmetaandorthoposition.[Keywords]mangiferin;proteintyrosinephosphatase1B;chemicalsynthesis;inhibition1前言芒果苷(mangiferin),又名芒果素,知母宁,是从百合科植物知母中提取的天然多酚类化合物,分子式为C..HO...芒果苷有多种重要生理活性,如抗氧化,抗肿瘤,抗炎,神经保护以及ACAT酶抑制作用等.近来研究发现芒果苷通过抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)表现出较好的抗糖尿病活性'.PTP1B是胰岛素转导通路关键的负调控因子,它可以控制通路中信号蛋白(包括胰岛素受体)的去磷酸化,拮抗激酶催化的磷酸化反应,从而对生物体产生影响.临床研究发现PTP1B酶抑制剂可以通过降低PTP1B浓度来增强胰岛素的活性,PTP1B是治疗Ⅱ型糖尿病和肥胖症的有效靶点"',因此关于PTP1B抑制剂的研究也成为国际[基金项目]上海市科委基础重点项日(08jc1405500).[作者简介]周字(1962-),女,副主任药师.[通讯作者]吴秋业Tel:(O21)81871225,E—mail:wuqy6439@SO—huconl研究的热点之一.芒果苷本身溶解性不好,限制了进一步的应用.廖洪利等其进行结构改造,引入烷基和苄基以提高其溶解性,并且发现结果化合物2和3有良好的PTP1B酶抑制活性.基于以上研究,笔者设计合成了一系列苄基取代的芒果苷衍生物,并且对这些化合物进行PTP1B酶抑制活性测试.2合成实验熔点用YRT-3熔点测定仪(温度未经校正)测定;质谱用安捷伦1100型质谱仪测定;核磁共振氢谱用VarianINOVA一600型核磁共振仪(DMSO.d为溶剂,TMS为内标)测定.所用试剂均为市售分析纯.2.1目标化合物4—11的合成将芒果苷(420mg,lmmo1)溶于干燥的DMF(20m1),加入碳酸钾(100mg),搅拌20rain后加入取代的氯苄(4mmo1),搅拌,油浴加热60cc,10h后,TLC显示反应完全.将反应混合液真空浓缩,柱层析,二氯甲烷/甲醇为洗脱剂,得到438ntg淡黄色粉末,为目标化合物4.194药学实践杂志2011年5月25日第29卷第3期JournalofPharmaceuticalPractice,Vo1.29,No3,May25,2011其它目标化合物5-11均按此法合成,合成路线如图1,其结构,产率,熔点,MS和HNMR数据见表1.H...