P2Y12血小板抑制剂的药理与临床应用【摘要】本资料简要介绍了氯毗格雷的药理学局限性，主要讨论了儿种新开发的P2Y12抑制剂普拉格雷、替卡格雷和坎格雷诺的药理作用和临床应用进展情况。【关键词】P2Y12抑制剂；普拉格雷；替卡格雷；坎格雷诺【屮图分类号】R541【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2014）02-0155-01血小板的粘附激活与聚集是血栓形成的关键原因。冠状动脉血栓形成为急性冠脉综合征（ACS）发生的主要诱因，也与经皮冠状动脉介入治疗（PCI）并发症的发生有关，如ACS复发、操作相关性心肌梗塞（MI）或支架血栓。通过药物抑制血小板聚集可减少血栓的形成与发展，而且在预防ACS及PCT并发症方面发挥重耍作用。血小板抑制剂包括血栓素抑制剂（阿司匹林）、腺昔二磷酸（ADP）受体拮抗剂（或称P2Y12抑制剂）如曝吩毗噪类（氯毗格雷和普拉格雷）和非卩塞吩毗喘类（如诺格雷、替卡格雷和坎格雷洛）、糖蛋白Hb/IIIa抑制剂及作用于其它途径的药物包括双喀达莫、西洛他啤、蛋白酶激活受体拮抗剂等［1］。本文主要介绍了几种新开发的P2Y12抑制剂普拉格雷、替卡格雷和坎格雷诺的药理作用和临床应用。1氯毗格雷的药理学局限性氯毗格雷为第二代曝吩毗喘类药物，虽然对ACS或PCI并发症患者有效，但也有其局限性。主要表现在氯毗格雷为一种前体药物，需要由CYP450二次代谢才能产生抑制血小板P2Y12受体的活性代谢产物，在吸收前85%的氯毗格雷可被酯酶水解成无活性的竣酸衍牛物。由于以上特点，吸收后儿小时才能发挥治疗作用，这对急性ACS的PCT患者不能发挥最佳治疗效果，而且对急性支架血栓患者也存在较高的危险性。另外，药效缓慢会增加急性冠状动脉分流术（CABG）患者出血的危险。再者，不同患者之间对氯毗格雷疗效的个体差异性极大，携带功能缺失CYP2C19等位基因的患者使用氯毗格雷时能够更多地发牛缺血事件[2]o2普拉格雷普拉格雷为一笫三代曝吩毗喘类药物，迅速吸收后，在胃肠道中被水解为中间代谢产物，此产物被肝脏一步代谢为与P2Y12受体不可逆结合的活性代谢物，从而抑制血小板的活化与聚集。普拉格雷活性代谢产物在30min后达到峰浓度，剂量在5mg至60mg内变化时，与终末浓度之间呈线性关系，半衰期约为7h。在2-4h内达到血小板抑制程度的60-70%o普拉格雷与氯毗格雷相比的代谢过程不同。首先，因氯毗格雷的早期水解作用而大部分被灭活。其次，氯毗格雷的活化依靠CYP酶的两步代谢完成，而普拉格雷仅需一步，因此作用迅速而持久。第三，CYP的变异对普拉格需的代谢物不会产牛明显的影响。鉴于以上原因，与氯毗格雷相比普拉格雷将更有效地抑制血小板聚集[3]o普拉格雷的安全性和抗血小板作用在2项II期试验（JUMBO-TIMI26,PRINCIPLE-TIMI44）中进行了研究。JUMBO-TIMI26试验为剂量安全范围试验，在PCI患者中比较了普拉格雷与氯毗格雷（负荷剂量为300mg,维持剂量为75mg）的疗效。在PCI后30d时，普拉格雷与氯毗格雷比较对非CABG相关性出血事件没有统计学差异，然而随着普拉格雷用药时间的延长出血事件发生率却显著增高，而且通路部位的出血发生更频繁。在PRINCTPLE-TTMT44研究中，比较了氯毗格雷（600mg的负荷剂量）与普拉格雷（60mg）的作用。在计划实施PCI的患者中，与氯毗格雷600mg的负荷量相比较60mg普拉格雷产生血小板抑制更强，同样地，维持剂量为10mg?d-1的普拉格雷较剂量为150mg?d-1氯毗格雷抑制血小板作用更强。尽管没有统计学意义，但是在普拉格雷组观察到出血发生率较高。在IH期临床试验（TRITON-TIMI38试验）中研究了普拉格雷疗效和安全性。试验中有13608例中重度ACS患者被随机分为普拉格雷组（60mg负荷量，10mg?d-1维持量）或氯毗格雷（300mg负荷量，75mg?dT维持量），共6-15mon（中位数为14.5mon）o主要疗效终点为心血管死亡、非致命MI或非致命屮风。主要出血（主要指MI后溶栓出血而非CABG相关性出血）包括在关键安全终点内。普拉格雷可降低主耍疗效终点（氯毗格雷组为12.1%,普拉格雷组为9.9%,P<0.001）,而且主要为MI和支架血栓的降低，而在死亡率方面没有不同。然而，出血事件的发生率在氯毗格雷组为1.8%,而在普拉格雷组为2.4%。3替卡格雷替卡格雷为P2Y12受体可逆性阻滞剂...