低氧性肺动脉高压肺血管重塑机制的研究李宜桐李勇摘要：肺动脉高压是临床常见的一种肺血管疾病，缺氧是肺动脉高压的主要因素，会导致不可逆的肺血管重塑，其发病机制复杂，目前主要研究细胞因子、离子通道、信号通路、线粒体结构功能改变、代谢重编程五个方向。各个因素间并不单一存在，而是呈网络状相互影响促进，共同作用于肺血管，进而导致不可逆的血管重塑。本研究主要从以上五个方向进行综述，以期为临床治疗提供参考。关键词：低氧;肺动脉高压;血管重塑：R544.1：BDOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.15.010文章編号：1006-1959（2020）15-0026-04Abstract：Pulmonaryhypertensionisacommonpulmonaryvasculardiseaseinclinic.Hypoxiaisthemainfactorofpulmonaryhypertension，whichleadstoirreversiblepulmonaryvascularremodeling.Itspathogenesisiscomplicated.Themainresearchdirectionsincludecytokines，ionchannels，signalpathsandmetabolicreprogramming.Allthefactorsdonotexistalone，butarepromotedbynetworkinteractions，whichacttogetheronthepulmonarybloodvesselsandleadtoirreversiblebloodvesselremodeling.Keywords：Hypoxia;PulmonaryHypertension;VascularRemodeling;Mechanism肺动脉高压（pulmonaryhypertension，PH）是一组以肺血管阻力进行性增高为特征的临床综合症[1]。肺部疾病和（或）低氧所致肺动脉高压即低氧性肺动脉高压（hypoxicpulmonaryhypertension，HPH），是肺动脉高压中的一大类，也是导致肺动脉压力升高的第二大常见病因[2]，可由慢性肺阻塞疾病、间质性肺疾病、睡眠呼吸障碍、肺泡低通气综合征、长期居住高原环境、肺发育不良等多种原因并发产生[3]。肺血管收缩和肺血管重塑是此类患者导致肺动脉压力进行性升高的两大病理生理学改变。由于肺血管的代偿作用，缺氧性肺动脉高压不易被早期发现，死亡率较高。目前，临床应用的药物大多针对治疗肺血管收缩，且疗效较不满意。研究表明[4，5]，我国慢性阻塞性肺疾病患者人数达9990万人，且肺动脉压力大于40mmHg的慢性阻塞性肺疾病患者3年平均生存率低至33%。因此，开发相关靶向药物有效治疗肺动脉高压，首先需要深入研究低氧肺血管重构的发病机制。早期缺氧可引起肺血管收缩，研究表明[6]，长期缺氧可导致内皮损伤，分泌细胞因子和生长因子失衡，进而导致细胞外基质、平滑肌等增殖速度大于凋亡，异常沉积;离子通道异常关闭或开启，使平滑肌异常收缩;基因的异常表达，使激酶含量增高，进一步促进细胞因子异常增高;为应答细胞缺氧，优化全身氧输送，线粒体通过传感器改变肺动脉平滑肌细胞（pulmonaryarterialsmoothmusclecells，PASMCs）中的活性氧/氧化还原对，激活一系列离子通道和激酶。同时，缺氧还可促使间质细胞和免疫细胞的代谢发生适应性改变，最终可导致不可逆的肺血管重塑[7]。因此，本文从细胞因子、离子通道、信号通路、线粒体功能动态改变、代谢重编程五个方向对低氧性肺动脉高压肺血管重塑机制作一综述。1细胞因子内皮由于解剖位置所在，与血管张力变化密切相关，因此，内皮细胞的病理改变对血管功能有重要的影响。缺氧可直接造成内皮细胞的损伤，引起内皮细胞过度分泌和表达多种细胞活性因子，如缺氧诱导因子-1α（hypoxiaiduciblefactor-1α，HIF-1α），HIF-2α，内皮素-1（endothelin-1，ET-1），血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF），血小板源性生长因子（platelet-derivedgrowthfactor，PDGF），转化生长因子-β1（transforminggrowthfactor-β1，TGF-β1）等。以上因子能诱导内皮细胞和平滑肌细胞增殖，进一步促进血管内皮和平滑肌过度增殖，管壁增厚，管腔狭窄，进而导致血管重塑等病理改变的发生[8]。1.1HIF-1α低氧诱导因子（hypoxia-induciblefactor，HIF）是一种由HIF-1α或HIF-2α与HIF1β构成的氧敏感异二聚体转录因子，在维持细胞氧稳态和代谢活动调控中起核心作用。不缺氧时，HIF-α与具激活泛素连接酶系统活性的VHL（vonhippel–lindau）蛋白结合，从而被蛋白酶降解。此过程取决于a-酮戊二酸依赖性双加氧酶、脯氨酰羟化酶、天冬酰胺...