腭心面综合征研究进展口腔医学分册2005年1月第鲞复腭心面综合征研究进展王衡健综述石冰审校(四川大学华西口腔医院唇腭裂外科四川成都610041)【摘要]腭心面综合征是人类最常见的基因(组)疾病之一,主要的临床表现包括特征性面容,腭裂,心血管畸形,学习困难和语言障碍等.大部分的病例都伴有22ql1.2的微缺失,表型有个体差异,而并非每个病例都会表达全部的畸形.[关键词】特征性面容;心血管畸形;基因微缺失;候选基因【】R782.2'2【文献标识码】A腭心面综合征(velocardiofacialsyndrome,VCFS)即Shprintzen综合征或Sedlackova综合征.自1955年Sedlackova首次以腭面发育不全报道后,Kinouchi,Shprintzen等有相继报道.该综合征是人类最常见的基因(组)疾病之一,发生率为1/4000,国外对此综合征及其基因的研究的报道很多,因此,本文就该综合征研究情况作一综述.1腭心面综合征的临床表现VCFS有多种表现型,基本特征是特征性面容,腭裂,心血管畸形及语言,学习障碍,但不是所有特征都能在每个患者中全部表现出来,特别是心脏畸形.许多畸形及异常表现很轻微,造成这种表现型不均的原因主要取决于基因缺失的大小,某些基因位点的弱化,环境和偶然因素的差异.1.1VCFs的面部表现50%以上的VCFs患者头发浓密,17%表现为Robin序列征,即小颌畸形,腭裂,舌后坠三联征为典型表现.绝大部分患者表现有面型过长,这主要是由于上颌骨垂直高度过长.眼部的表现主要为睑裂窄短,内眦皱褶,35%的患者可见眶下蓝染或"过敏发光".先天性角膜边缘浑浊也是眼部的常见症状,甚至可见视网膜残缺和血管扭曲,巩膜蓝染,视神经发育不良等临床表现.75%的患者鼻根宽大,两侧鼻孔中点上方的鼻组织有明显压迹或鼻孔狭".60%的患者耳部畸形主要是小耳及耳【收稿日期]2oo4-o7—13;【修回日期]2oo4—12-06【作者简介】王衡健(1979一),男,陕西人,硕士研究生【通讯作者】石冰,Tel:028—855O1521轮轻度增厚;75%的患者有传导性耳聋,估计可能与腭裂有关.1.2VCFs的心血管表现85%的患者有心血管畸形,其中有的仅表现为心血管异常,常见的症状有室间隔缺损,右位主动脉弓,法洛氏四联症及左锁骨下动脉异常.1.3全身其他表现20%的患者有新生儿低血钙,25%的患者有脐疝或腹股沟疝,15%的患者有脊柱侧弯[41,手部畸形主要是手和指细长呈圆锥形,可见于60%的患者.1.4口腔表现35%的患者表现为腭裂,其中33%为黏膜下裂,且伴有腭咽闭合不全,以及由此导致的高鼻音.1.5语音障碍几乎所有VCFS患者都有高鼻音及语言发育迟缓圈,高鼻音主要是由于咽腔压力过低,咽腔宽度增加伴随颅底过扁,以及腺样体发育不良.100%的患者存在学习困难.2腭心面综合征的遗传学研究2.1基因区段缺失的研究在研究一个芬兰DiGeorge综合征(DGS,主要临床表现为低钙血症,心脏畸形,胸腺发育不良)家系时,发现其由22号染色体的部分缺失所致.由于该综合征和VCFS在表型上有很多相似之处.因此设想VCFS可能也是由22号染色体的部分缺失导致.经证实二者均由22q11.2缺失所致,系常染色体显性遗传疾病,无性别差异.应用分子遗传技术在该区段检出并证实了大量的分子遗传标记物.如Driscoll等通过高浓度的分子标记物和荧光原位杂交(FISH)研究发现,80%的VCFS和90%的DGS患者有22ql1的缺失【6?71,但缺失范围却不尽相同,大小通常为2-3Mb,位于D22S427和D22S264标记物的侧翼【8.9】.所有患者缺失区段的近侧断裂点相同,远侧断裂点则可能有两个.Morrow等用11个分子标记物比较了61例VCFS患者和正常人在杂合性水平间的差异,结果发现D22S941,D22S944,D22S264,D33S3114个连续标记物在两组中表达有显着性差异,提示这4个标记物所在的区域在大部分VCFS患者中都存在缺失.由于VCFS患者染色体22ql1的缺失范围不确定,试图通过寻找缺失区段的末端位点的办法来确定DNA的最小缺失范围,结果发现在缺失的末端位点含有不同的标记物,但最小缺失范围都包含D22S941和D22S944两个标记物.其余20%的患者没有检出22ql1的缺失,可能是因为缺失较小或者在关键区段内的点突变以及检测手段等原因造成.在观察一个患者及其受累双亲染色体22ql1缺失时,发现有过度的减数分裂,提示缺失可能由染色体的不平衡互换造成.同时,在缺失的两侧断裂点附近各有一个低拷贝重复序列(1ow—copyre—...