Ritter反应的研究进展唐磊，贾玲晓,高占文，黄孝近，翟昌梅（山东鲁抗医药股份有限公司，山东济宁272073）摘要：Ritter反应是构筑C-N键最为重要的方法之一，可以广泛应用于精细有机合成中，包括药品、农药、高分子行业用的功能单体的合成。本文综述了从催化体系的选择、反应物的改变和其他辅助方法的选用等方面对Ritter反应进行改良的最新的应用研究进展。关键词：Ritter反应；应用；综述中图分类号：TQ03文献标识码：A文章编号：1671-9905(2013)01-0024-05Ritter反应，即腈类和容易形成碳正离子的化合物，诸如烯、醇、羧酸、酯、酮等在强酸存在的条件下发生的一类反应，该反应能生成N-取代的酰胺或胺类化合物（将N-取代的酰胺水解即得），是构筑C-N键最为重要的方法之一[1~3]。反应机理如下：体，则发生分子重排。另外，是否发生分子重排还与反应物的添加顺序有关，如果首先加入醇和酸，然后再加入腈，则会有时间发生重排，生成更稳定的产物；如果首先加入醇和腈，然后加入酸，生成碳正离子后会立刻与腈反应，不会发生重排[4]。本反应广泛应用于精细有机合成中，包括药品、农药、高分子行业用的功能单体的合成，诸如高分子功能单体N-异丙基丙烯酰胺的合成[5]。腈与醇之间的Ritter反应通常需要在强酸的催化作用下完成，例如浓硫酸就是催化Ritter反应中常用的一种催化剂，但对于酸性敏感的底物参与的Ritter反应，浓硫酸过强的酸性限制了它的应用。研究人员针对以上问题，对Ritter反应做出了大量的改良和改进工作，目的就是实现温和条件下的Ritter反应。现在从以下几个方面综述近年来该领域的重要研究成果。H+-O+HOHH-H2O+HCH2首先形成碳正离子，任何能够形成稳定碳正离子的反应物都可以成为起始原料。++：NRNR+H1酸类催化剂的选择查阅早期的文献可以看出[6]，传统Ritter反应++NO+-H/+HH2OH-NR+R的催化剂为浓硫酸。但是对于酸敏感的反应物参加Ritter反应，浓硫酸过强的酸性限制了它的应用。随后人们通过研究发现，在丙烯腈和苄醇的反应中，除了硫酸具有催化活性外，三氟化硼乙醚（BF3·OEt2）和三氟甲磺酸酐[(CF3SO2)2O]也能起到催化的作用[7]。再如，对于一些反应，采用金属混合物也可以有效地催化反应进行[8]，但是这些催化剂存在毒性和后处理复杂等问题。HHHO：NO+ONH++NH-HRRR然后碳正离子进攻氰基氮原子，生成的正离子迅速加水，转变为N-烃基取代酰胺。Ritter反应的发生需要形成碳正离子中间体，如果它可以通过异构化形成更稳定的碳正离子中间作者简介：唐磊(1985-)，男，山东济宁人，硕士，工程师，主要从事药物及药物中间体的合成，地址：山东省济宁市鲁抗医药国际工业园鲁抗研发中心，济宁高新区东外环6号。邮编：272073，电话：15653738751，0537-2984051；E-mail:15653738751@163.com收稿日期：2012-11-06：：：：第1期唐磊等：Ritter反应的研究进展25在随后的研究中发现固体酸催化剂有分离简单和可重复利用等优点，用固体酸代替液体酸作催化剂，已成为开发环境友好新工艺的一个重要研究领域[9]。因此，对于Ritter反应，研发一种环境友好的固体催化剂来代替硫酸是非常必要的，这也成为对Ritter反应进行改进的重要思路之一。对于很多酸催化反应，Nafion-H[10]是一个广泛应用的商用催化剂。Nafion-H是无孔结构，非共价交联的离聚物，但是内部具有一定规整性，具有离子簇和微胶束结构。它具有高度的化学稳定性和较好的热稳定性，耐强酸、强碱以及氧化剂和还原剂。它是一种高效的非均相催化剂，可用于烷基化、酰基化、异构化、脱水、缩合等多种反应中。对比硫酸，虽然它的选择性稍差，但它的反应条件比较温和，对反应的条件要求不苛刻，且在反应结束后催化活性基本保持不变，可重复使用，尤其在有水产生的反应或以水作介质的反应中，Nafion-H显示了高度的稳定性和活性。在许多Ritter反应中用到的固体酸催化剂有H-ZSM-5和杂多酸[11~15]。Xinchen等报道了用H-ZSM-5催化丙烯腈与异丙醇反应生成N-异丙基丙烯酰胺。在H-ZSM-5中适当添加金属铝可以提高催化活性。表1在不同的酸催化下苄醇与乙腈的反应数据EntryAcidTime/hyield/%1234567H2SO4BF3·OEt2H3PW12O40P2O55853.52.532.550537...