奥沙利铂治疗肿瘤耐药相关机制研究进展?综述与讲座?中瘤预防与治疗2011年第24卷第3期奥沙利铂治疗肿瘤耐药相关机制研究进展饶媚,于芝颖综述,李小平△审校(北京大学人民医院,北京100044)[关键词]奥沙利铂;耐药;核苷酸切除修复;谷胱甘肽s转移酶;Fas相关磷酸酶.1[]R730.53[文献标识码]Adoi:10.3969/j.issn.1674-0904.201l1.03.019奥沙利铂(L—OHP)是第三代铂类抗癌药物,化学名为左旋反式二氨基环己烷草酸铂,分子式C8H14N204Pt,分子量397.33,为白色晶体粉末,微溶于水,难溶于甲醇,不溶于乙醇及丙酮.该药由法国SanofiWinthrop公司开发,于1996年首次在法国上市.研究表明,L-OHP的药理学特性与其它铂类药物相似,均以DNA为靶点.奥沙利铂与DNA形成的加合物也主要为Pt—GG和Pt—AG链内交联体,并可形成链间交联及DNA蛋白质交联,从而阻断DNA的复制及转录,抑制肿瘤细胞分裂,从而诱导肿瘤细胞凋亡.虽然奥沙利铂对许多耐顺铂或卡铂的细胞株或瘤株具有活性,并且在抗癌活性及毒副作用等多方面表现出明显的优势.但由于个体遗传差异,患者对奥沙利铂的敏感性有很大差异,奥沙利铂的耐药问题也成为困扰临床医生的一大难题.目前对铂类的耐药机制表述不一,主要为DNA损伤修复,药物解毒增加,药物积聚减少等;另外肿瘤干细胞假说也日益成为肿瘤耐药研究的热点.现就奥沙利铂耐药相关机制做一综述.1DNA损伤修复机制:核苷酸切除修复(NER)相关因子奥沙利铂主要通过与细胞内DNA结合,形成铂.DNA加合物,引起DNA损伤,从而导致细胞死亡.因此,个体DNA修复能力是影响药物疗效的重要因素,其中核苷酸切除修复系统(NER)是细胞DNA损伤修复的一条重要途径,此途径是一个包括多种酶参与的复杂体系,能够移除广泛的DNA损伤,是机体修复化疗药物所致DNA损伤,尤其是铂一[收稿日期]2010—12-21[修回日期]2011—03—16[作者简介]饶媚(1982一),女,福建省龙岩人,大学本科,临床药师,研究方向:肿瘤药理学.[通讯作者]△李小平,副主任医师,硕士生导师.DNA加合物损伤的主要机制.ERCC1,ERCC2,ER—CC5和XRCC1是参与NER的重要因子.1.1切除修复交叉互补基因1(ERCC1)ERCC1(excisionrepaircrosscomplementati0ngroup1)是NER的关键基因之一,在NER系统中起着损伤修复和核酸内切酶的双重功能,表达水平代表NER系统的活性.ERCC1位于染色体19q13.2～l3.3,基因全长15bpX10bp,含l0个外显子,编码含297个氨基酸的ERCC1蛋白质,表观分子量为32.5kDa(道尔顿).ERCC1基因总共有四种分子量的mRNA,但只有分子量为11kb的mRNA表达出分子量为39×10的蛋白时,才表现出对L—OHP的耐药.ERCCI过表达可使停滞在G2/M期的损伤DNA迅速得到修复,导致其对L.OHP耐药.ERCC1与XPF(DNA修复酶缺乏互补基因F)组成的核酸内切酶参与同源重组(homologohsrecombination,HR)是修复DNA链问交联损伤的关键角色.Par6等l1J对126例晚期大肠癌患者一线给予奥沙利铂联合5一氟尿嘧啶治疗,研究其耐药或敏感的原因,研究结果表明,ERCC1的过表达与大肠癌对奥沙利铂耐药有关.同样,Lenz等【2J的研究也表明铂类药物的疗效与ERCC1的表达相关(P=0.015).但Kim等【3J的研究却显示了相反的结果,治疗效果与ERCC1的表达没有显着联系.1.2切除修复交叉互补基因2(ERCC2)ERCC2(excisionrepaircrosscomplementationgroup2)又称为着色性干皮病基因D(XPD),XPD基因位于19q1313,含有23个外显子,长约5413kb.XPD是参与受损DNA核苷酸切除修复(NER)过程的一种重要的酶,其活性直接影响铂类药物的化疗效果.ERCC2存在多个单核苷酸多态性(SNP),最常见的SNP导致第751位密码子由赖氨酸(Lys)变为谷氨酰胺(Gin),此多态性影响奥沙利铂(L—OHP)的治疗效果.Lai[4J等通过研究188例晚期结直肠癌患者给予奥沙利铂为主的一线化疗,中瘤预防与治疗2011年第24卷第3期观察其客观缓解率,比较不同基因型(XPD/ERCC2Gln751和XPD/ERCC2Lys751)与化疗效果的关系,结果携带XPD/ERCC2Gln751等位基因的患者表现出更低的有效率(36.7%VS58.2%,P=0.03)和总生存率(14个月VS22个月;P《0.01),两者之间的差异有统计学意义.表明XPD/ERCC2Lys751Gin基因多态性与晚期结直肠癌患者接受奥沙利铂一线化疗后的临床疗效有关.LeMorvan等l5j的研究结果也表明ERCC2基因多态性可作为奥沙...