去羟肌苷脂质前药药质体的稳定性研究辛瑞1,2，于善江3，金义光1,2,1.军事医学科学院放射医学研究所，北京100850；2.河南大学药学院，开封475004；3.中国生物技术发展中心，北京100081摘要：目的制备胆固醇基己二酰去羟肌苷（CAD）药质体，考察其物理和化学稳定性。方法用合成的CAD通过四氢呋喃注入法制备药质体，透射电子显微镜和激光粒度分析仪观察其形态和粒径，加热、离心和室温长期放置考察药质体的物理稳定性，HPLC测定药质体在缓冲液、猪肝酯酶、大鼠血浆和肝中的化学稳定性。结果CAD药质体是类球形囊泡，平均粒径122nm；物理稳定性良好，在上述化学环境中的降解速率较慢，肝中半衰期为23h，降解产物不完全为ddI。结论CAD药质体在生物环境中的降解产物为ddI，可作为抗HIV药物的新型给药系统。关键词：药剂学；稳定性；去羟肌苷；药质体；自组装：R94文献标识码：A：TheStabilityofPharmacosomesPreparedfromDidanosineLipophilicProdrugXINRui1,2,YUShan-激ang3,激NYi-Guang1,2*1DepartmentofPharmaceuticalChemistry,Bei激ngInstituteofRadiationMedicine,Bei激ng100850,China;2PharmaceuticalCollegeofHenanUniversity,Kaifeng,475004,China;3ChinaNationalCenterforBiotechnologyDevelopment,Bei激ng100081,ChinaAbstract:ObjectiveThepharmacosomesofcholesteryl-adipoyldidanosine(CAD)werepreparedandinvestigatedonphysicalandchemicalstability.MethodsThepharmacosomeswerepreparedfromthepreviouslysynthesizedlipophilicprodrugofdidanosine(CAD)usingtheTHFinjectionmethod.ThemorphologyandpsizeofpharmacosomeswereexploredusingTEMandlaserpanalyzer.Theeffectsofheat,centrifugationandstorageonthephysicalstabilitywereinvestigated作者简介：辛瑞，女，河南开封人，在读硕士,Tel：010-66931220，E-mail：2004xiaorui@163﹡通讯作者：金义光，男，河南清丰人，副研究员，博士，硕士生导师，主要从事新型药物传递系统的研究，Tel：010-66931220，E-mail：激nyg@sina.Thedegradationofprodrugsinbuffersolutions,carboxylesterenzymesolutions,ratplasmaandliverhomogenateswasalsoinvestigated.ResultsThepharmacosomesweresphericalvesicleswiththesizeof122nmandshowedthegoodphysicalstability.Thedegradationofprodrugswasdifferentinvariousenvironments.Thehalf-life(t1/2)ofCADinratliverhomogenateswas23handtheparentdrugwasproducedthoughnotcompletely.ConclusionCADpharmacosomescantransformtoddIinasustainedstateinbiologicalconditions,andfunctionasapromisingdeliverysystemforanti-HIVddI.Keywords：pharmaceutics；stability；didanosine；pharmacosomes;self-assembly药质体（pharmacosome）概念由Vaizoglu等[1,2,3]首先提出，是指将药物与甘油酯、磷脂等脂质共价结合成两亲性脂质前药，后者在水中自组装形成高度分散的有序聚集体，如囊泡等。它属于一种自组装药物传递系统（self-assembleddrugdeliverysystems，SADDS）[4]。与脂质体相比，药质体的成膜材料本身就是携带活性药物的前药分子，不存在被动包封的问题，载药量高，稳定性好[4]。金义光等[5,6,7]合成了阿昔洛韦的单硬脂酸甘油酯前药，并制得其药质体，稳定性好，家兔静注后对网状内皮系统有明显的靶向性[7]。去羟肌苷（didanosine，ddI）是合成的嘌呤核苷类似物，治疗HIV感染的逆转录酶抑制剂，其毒副作用小于齐多夫定（A主题），是一种有效且具有较好耐受性的抗HIV药物。但由于ddI的强亲水性，其不易顺利跨越脂溶性的细胞膜进入细胞内部抑制病毒的复制，口服生物利用度仅为20％～40％，血浆消除半衰期为1~2h[8]，严重影响其药效的发挥。有报道用前药的方法提高ddI脂溶性，改善其细胞膜亲和性[9]，提高药效。艾萍[10]合成了去羟肌苷的两亲性前药胆固醇基琥珀酰去羟肌苷（CSD）并制备了药质体，研究发现CSD药质体具有有显著的肝靶向性和缓释作用，但在大鼠肝中其降解半衰期（t1/2）长达10d，释放原药速率非常少，难以获得足够的抗病毒效果。为得到在体内能较好代谢的ddI...