抗生素临床应用思路研究昆明市西山区西苑灯火阑珊社区卫生服务站，云南昆明650000【摘要】随着青霉素肺炎链球菌(PRSP)、耐甲氧西林金葡菌(MRSA)等多种高致病耐药菌的出现，新抗生素的开发迫在眉睫。环脂肽类化合物的广谱抗革兰阳性菌活性比较强，此外，它还具有独特的物化结构。目前，临床医学上把它作为开发新抗生素的重点。【关键词】环脂肽类抗生素；氨基酸；抗菌活性【中图分类号】R97&1【文献标识码】A文章编号：1004-7484(2012)-05-0875-021.环脂肽类抗生素的特点环脂肽类抗生素在本质上是微生物次级代谢后的产物，是经过细胞非核糖体化学合成的。环脂肽类抗生素的合成比较特殊，它是通过细胞非核糖体合成的，换而言之，它是微生物发生新陈代谢后的产物。普通肽是以mRNA为模板，以tRNA为载体合成的，而非核糖体上合成的肽，它的媒介是非核糖体肽链合成酶。这种酶对特定的氨基酸进行识别后，再把这些氨基酸首尾相连，形成的环状的脂肽类化合物。它是由多个氨基酸和1个十肽涣首尾相连组成的，在结构的末端还有1个脂肪酸。氨基酸和非蛋白质源氨基酸以酰胺键或酯键为媒介，构成十肽环状的肽环或竣酸化学性质比较特殊，具有两亲性，这是由它分子结构中包含亲水性氨基酸和脂链以及疏水性质的氨基酸所决定的。这类抗生素呈酸性，带负电荷，易溶于水。环脂肽类抗生素结构中含有脂链和疏水性基团，导致它有较好的脂溶性，在抗菌的时候，易与细菌细胞膜表面的磷脂层发生化学反应，从而破坏细菌的表层防护结构。这些物化特性使环脂肽类抗生素表现出较好的抗菌性能。2.环脂肽类抗生素的临床研究2.1抗菌活性分析。临床试验证明，此类抗生素对16个属36个种的革兰阳性菌有较强的抗菌作用，最重要的是它对MRSA、VRE等常见的耐药菌以及格兰阳性菌有比较好的抗效，但革兰阴性菌的抗菌效果并不明显，Ca2+的浓度决定了它抗菌活性的大小。在没有Ca2+的环境下，达托霉素和A54145的抗菌活性被限制，没有什么效果。当Ca2+的浓度达到1.25mmol・L-1时，它的抗菌活性效果最好。达托霉素与Ca2+结合后，它的内部结构会发生变换，分子的两亲性加强，分子所带电荷减少，这种结构的变化让环脂肽类抗生素更容易与细菌表面的磷脂发生反应。这种结构调整方式增强了环脂肽类抗生素的抗菌活性的效果，降低了毒素的侵入。另外，临床试验过程表明，达托霉素的抗菌谱涵盖范围比较广，对目前医学上发现的几乎所有革兰阳性病原菌都有很好的抗菌效果，该抗菌谱对治疗高致病性耐药菌导致的疾病具有很好的效果。它的作用机理是独一无二的，与市场上的抗菌药物不存在相互抵触的问题。2.2抗菌机制分析。达托霉素与磷脂膜相互作用，破坏细菌的结构，形成新的体内接结构。就目前的医学水平而言,它的抗菌作用机制有3中解释：耗散膜电位，抑制合成肽聚糖的的吸收；干扰革兰阳性菌细胞膜特有组成部分-脂磷壁酸(LTA)合成；两亲性使得达托霉素分子能够进入细菌细胞内，紧贴在磷脂膜上，发生聚化反应，扩大离子通道，细胞内外离子浓度的不平衡使细胞内的离子扩散到细胞外，细胞在现有环境下无法继续生存而死亡。达托霉素能够快速地杀死革兰阳性菌。达托霉素独特的作用机制，决定了它与其它抗生素不存在交叉耐药性。它能作用于临床上类似革兰阳性菌的大部分病菌，在体外，对万古霉素和利奈哩烷等耐性药性质的分离菌株有较好的抑制作用。一方面，达托霉素具有非可逆性，它能够与细菌细胞表面的磷脂膜结合，形成新的物质覆盖在细胞膜表面，抑制了细菌细胞复制，防治细菌的扩散。另一方面，达托霉素的亲脂链特性还能够使它侵入细胞质膜，是内部的钾离子流出，破坏细胞内钾离子的梯度，钾离子梯度的失衡阻止了三磷酸腺昔的合成，细菌内蛋白质，转基因复制等过程都不能正常进行。3.适用症状与副作用2003年9月，美国药物管理局(FDA),对达托霉素进行了严格的药物检测，一系列的审批程序证明该药物有良好的抗药性，而且不存在大的副作用，正式批准该药物用于医疗注射。在2006年，FDA批准了达托霉素用于菌血症和右侧心内膜炎的防治和治疗。在测试过程中，达托霉素会在动物体内产生一定的毒素，例如肌肉、肾脏。值得注意的是，骨骼肌肉对达托霉素...