瓜蒌皮注射液去热原工艺改进和质量控制摘要目的：降低瓜蒌皮注射液在生产过程中出现细菌内毒素二次污染的风险。方法：使用钛合金过滤器替代板框过滤器，对去热原过程中的脱炭步骤进行工艺优化。结果：工艺优化后所得药液中细菌内毒素的含量较工艺优化前下降超过80%，且其它各项质量指标均符合规定。结论：使用钛合金过滤器代替板框过滤器可以显著降低在脱炭过程中造成细菌内毒素二次污染的风险，且对产品质量不存在负面影响。关键词瓜蒌皮注射液板框过滤钛合金过滤器去热原二次污染：R927.12；TQ460.64文献标志码：A：1006-1533（2018）09-0070-03ImprovementoftheprocessforthedepyrogenationofGualoupiinjectionanditsqualitycontrolZHOU激anhua*，WUAping，LIUYiting（SPHNo.1BiochemicalPharmaceuticalCo.，Ltd.，Shanghai200240，China）ABSTRACTObjective：ToreducetheriskofsecondarycontaminationofendotoxininthemanufacturingprocessforGualoupiinjection.Methods：Theprocessatthedecarbonizationstepfordepyrogenationwasoptimizedbyusingatitaniumfilterinsteadofaplateandframefilterusedintheoriginalprocess.Results：Thecontentofendotoxinwasreducedbymorethan80%andallotherqualityindicatorswereincomplianceafterprocessoptimization.Conclusion：SubstitutionofatitaniumfilterforaplateandframefiltercansignificantlyreducetheriskofasecondarycontaminationofendotoxinatthedecarbonizationstepandthereisnonegativeeffectonthequalityofGualoupiinjection.KEyWORDSGualoupiinjection；plateandframefilter；titaniumfilter；depyrogenation；secondarycontamination瓜蒌皮注射液是由瓜蒌皮作为药材，经过浓缩、提取等多步工艺所制成的中药注射剂。其可有效控制心绞痛、冠心病的发作，改善心肌缺血[1]。在药理机制上的研究表明该注射剂具有多种保护心肌缺血的活性成分，其保护作用呈多途径多靶点[2]。近年来在临床上的应用日益广泛，对心、脑、肺等多脏器的多种疾病的治疗都有显著疗效[3]。瓜蒌皮注射液以中药材瓜蒌皮作为原料，经过多次的煎煮、乙醇沉淀、树脂交换、浓缩制成浓缩液，再经过热处理和过滤制成提取液，最后通过制剂工艺制成最终成品[4]。由于瓜蒌皮注射液的原材料为瓜蒌皮中药材，生产工艺步骤繁杂，因此热原是其最重要的质量控制指标之一，在生产过程中，必须考虑热原的有效去除，以保证最终产品质量[5]。在所注册的瓜蒌皮注射液生产工艺中，采用中药注射剂中常用的活性炭吸附法去除热原[6]，在加入活性炭并?M行热处理后，使用板框过滤进行脱炭，脱炭前后药液中的细菌内毒素含量采用定量法测定。我们发现脱炭后细菌内毒素含量有升高的趋势，虽仍处于质量标准范围之内，但存在二次污染的可能。为了进一步提高产品质量，降低二次污染的风险，本研究对脱炭步骤进行了工艺优化。1资料和方法1.1样品与试剂瓜蒌皮浓缩液（中间体，批号：20170842、20170843、20170844）由本公司生产；活性炭（药用辅料，批号：1751202）购自上海活性炭厂有限公司；其他试剂均为市售商品。1.2仪器与设备CXAS176-200板框过滤器（上海合懋环保设备有限公司）；1mm钛合金过滤器（上海格氏流体设备科技有限公司）；WRY-2015微机热原测温仪（上海辽卓科贸有限公司）；BET-48G细菌内毒素定量测定仪（天津市天大天发科技有限公司）；SevenCompactS210pH计（梅特勒托利多仪器上海有限公司）；UV-2700紫外可见光分光光度计（岛津苏州仪器有限公司）；1200高效液相色谱仪（安捷伦科技有限公司）。1.3方法1.3.1脱炭工艺优化原工艺在加入活性炭并完成热处理后，采用由澄清板组成的板框过滤器进行脱炭，但由于澄清板无法进行高温灭菌，且没有相关方法对澄清板进行质量控制，使用该方法有可能引入二次污染。优化后的工艺采用钛合金过滤器进行脱炭（图1），由于钛合金过滤器可在121℃、30min的条件下进行湿热灭菌，可有效控制二次污染的风险。1.3.2?嵩?、细菌内毒素、色泽、pH、总固体及含量测定在《中国药典》（2015年版）中，对于热原的检验方法是使用家兔法[7]，完成单次检验...