中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2008，39(5)西他列汀合成路线图解GraphicalSyntheticRoutesofSitagliptin孙桂芳，蔡正艳，周伟澄(上海医药工业研究院创新药物和制药工艺国家重点实验室(筹)，上海200437)SUNGui—fang，CAIZheng—yan，ZHOUWei—cheng(StateKeyLab．ofNewDrug＆PharmaceuticalProcess．ShanghaiInstituteofPharmaceuticalIndustry，Shanghai200437)：R977．1+5文献标识码：A：1001．8255(2008)05．0383．04西他列汀(sitagliptin，1)，化学名为(2R)-4．酸性条件下(如盐酸二嗯烷溶液)脱保护得9旧1。氧代-4-[3-三氟甲基．5，6．二氢[1，2,4]三唑[4，3-a]吡1．2氯代吡嗪(10)与水合肼反应得11b。51，在三氟嗪-7(8脚-基]一1．(2，4，5．三氟苯基)．丁．2．胺，是美乙酸酐作用下得到三氟酰肼化合物12，用多聚磷酸国Merck公司研发的二肽基肽酶．Ⅳ(DPP．IV)抑制(PPA)环合得13‘3，5J，经Pd／C催化氢化还原得9‘3巧]，剂，2006年10月，其磷酸盐(商品名Januvia)作为首总收率为26％(以lO计)。其中，11与原三氟乙酸三个DPP-1V抑制剂被美国FDA批准上市，临床用于乙酯直接缩合也可得到13[41；或PPA中与三氟乙酸治疗2型糖尿病。1有一个手性中心，其构型为R反应得13H1。型，合成关键主要为杂环3一三氟甲基一[1，2，4]三唑1．3二氯吡嗪(14)与10结构类似，可参照“1．2法”[4，3-口]哌嗪(9)的制备和手性的引入。类似操作反应制得16，再经氢化脱氯也可得9H】。1中间体9的合成(图1)1．4l-苄基-3．氧代哌嗪(17)与五硫化二磷作用得1．1甘氨酸甲酯(2)与2．(Ⅳ．叔丁氧羰基)氨基乙醛18，与肼反应得19，在三氟乙酐或三氟乙酰氯作用经还原胺化得3，3用苄氧羰酰氯(Cbz．CI)保护仲氨下闭环得三唑化合物20，再经氢化脱苄基得9【2】。基，继而在酸性条件下脱叔丁氧羰基得4，在三甲1．5肼21与三氟乙酸乙酯反应后再与氯乙酰氯反应基铝作用下环合、氢解脱Cbz保护基后再用叔丁氧得22，22在三氯氧磷作用下闭环得23，23与乙二胺羰基保护仲氨基得5，5与三甲基氧绘四氟硼酸反应反应得到的24在甲醇的盐酸溶液中闭环得9呤引。得相应的甲氧基亚胺6，与肼作用生成的7与酸酐或21的合成(图2)酰氯作用，进一步在甲氧基乙醇中热环合得8，在2．1Schollkopf'试剂(2劝．(+)一2，5一二氢．3，6．二甲氧基一2一异丙基吡嗪(25)与2，4，5．三氟溴苄反应得26，26与盐酸反应开环后用(Boc)，O保护氨基得27，酯基收稿日期：2008．01．23水解得28，再与氯甲酸异丁酯和重氮甲烷反应得重基金项目：上海市科委资助项目(04DZ05902，07DZ22002，氮羰基化合物29，经Wolff重氮酮重排得烯酮后与07XDl4205)作者简介：孙桂芳(1982)，女，硕士研究生，专业方向：药物化甲醇发生Arndt．Fistert反应得34，水解酯基得相应学。的酸36∞’91，29也可在超声波作用下与苯甲酸银作Teh021—55514600x81lE—mail：gf-sun@163．c．,om用得至fJ36(>99％ee)。36与9经缩合、脱保护得1瞪J万方数据·384·中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2008，39(5)MeH№}0,rH№}80一H午№N∥酝斧NHBo胁c删H翠H州v一酝攀1．Me3A11N"、'C02MeC02Me24212324图19的合成路线图解2．2以2，4，5．三氟苯乙酸(30)为原料，转化成酰开环得32‘8’101。32可按如下方法制得l。氯后，在Ⅳ，Ⅳ-二异丙基乙胺和4．二甲胺基吡啶2．2．132与(p．苯甘氨酰胺作用得到的33，经氧化(DMAP)作用下，与麦尔酮酸(2，2．二甲基．1，3．二嗯铂和Pearlman催化剂(氢氧化钯)不对称氢化还原烷．4，6．二酮)缩合得到31‘岳8，10，¨1，31在甲醇中回流烯胺得含R型手性原子的关键中间体‘9川后，用叔万方数据中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2008，39(5)·385·丁氧羰基保护氨基得至1J34、水解酯基得36[5'9】；32[5]KimD，WangLP，BeconiM．(2R)．4-Oxo．4．[3-也可先与乙酸铵反应引入13．氨基，再在二聚氯代(廿muoromethyl)·-5,6--dihydro[1，2，4]triazolo[4,3．-a3pyrazin-7(8脚·y1]-1一(2,4，5．trifluorophenyl)butan．2．amine：A(1，5-环辛二烯)铑(I)([(COD)l让C1]：)和∽)．(-)．potent，orallyactivedipeptidylIpeptidaseIVinhibitorforthe1．[...