尽管近年来肺癌的诊疗技术有了很大提高，但5年生存率仍不足15%〔1〕，其主要原因是化疗对肺癌，尤其是非小细胞肺癌（non-small-celllungcancer，NSCLC）效果不佳，多药耐药（multidrugresistance，MDR）是其主要原因。MDR是指肿瘤细胞对一种化疗药物产生耐药现象后，对其他结构、细胞靶点和作用机制迥然不同的化疗药物产生交叉耐药。肺癌的耐药机制比较复杂，是多基因、多种途径共同作用的结果，MDR相关膜糖蛋白表达增高、细胞内代谢酶活性异常、信号转导有关因子的表达异常是MDR的物质基础，如何逆转MDR导致的化疗失败是目前研究的热点。本文对近年来膜糖蛋白介导的肺癌化疗MDR与逆转机制的研究进展做一总结。1膜糖蛋白介导的耐药机制此类膜糖蛋白主要有P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)、多药耐药相关蛋白(multidrugresistanceassociatedprotein，MRP)、肺耐药相关蛋白(lungresistanceprotein，LRP)等。1.1P-gp1976年Juliano首先在耐药的中国仓鼠卵巢癌细胞中发现一种分子量（Mr）为170kD的糖蛋白，即P-gp。P-gp基因位于人染色体7q21.1，为三磷酸腺苷（ATP）依赖性膜转运蛋白，能将疏水亲脂性的药物，包括蒽环类抗生素(如柔红霉素、阿霉素)、植物碱类抗肿瘤药(如长春新碱、鬼臼乙叉甙)、丝裂霉素、放线菌素等泵出细胞外，降低细胞内抗癌药物的浓度，使药物无法对肿瘤细胞有效杀伤而引起MDR。Hida〔2〕等研究显示肺癌P-gp阳性表达率为64.8%（46/71），NSCLC高于SCLC，腺癌高于鳞癌，尤以中-高分化腺癌中表达较高，这与其对化疗不敏感相符，P-gp表达与肺癌分期无关。1.2MRPMRP是由人16pl3.1基因编码的Mr为190kD的蛋白。MRP与P-gp都是与MDR相关的膜结合蛋白，都由跨膜的疏水区和胞浆内亲水区域组成，亲水区有高度同源性，是ATP结合位点，这些结构相似的转运蛋白家族称为转运蛋白ABC超家族。二者有15%的氨基酸同源，同源的部分均位于ABC家族高度保守的核酸结合区域内〔3〕。尽管它们介导的耐药主要是依赖能量的外排发挥作用，但它们之间还存在一些差异。MRP在正常细胞中大多数位于内质网、高尔基体和胞质运输囊泡等内膜系统上，少数位于细胞膜，但在肿瘤细胞中则相反，主要定位于细胞膜上〔4〕。MRP在肿瘤细胞MDR中的作用，除了有“药物外排泵”的作用外，还可能通过改变细胞内的药物分布产生耐药性。在MRP过度表达的细胞中发现蒽环类化疗药物主要集聚于细胞核周围区域和胞质囊泡中，胞核内很少。而在MRP低表达的药物敏感细胞中，药物分布有很高的核浆比〔5〕。MRPmRNA在NSCLC的表达阳性率80.5%，从高到低依次为腺癌、鳞癌、腺鳞癌〔6〕。现已有多项研究认为MRP与肺癌对铂类药物耐药有关。芮萌等〔7〕研究发现肺癌组织中P-gp、MRP均有不同程度的过表达，阳性率分别是61.3%和58.4%，且P-gp与MRP共表达率高，而正常肺组织中未见P-gp、MRP的表达，提示P-gp、MRP可能通过一定的协同作用来参与肺癌细胞MDR。1.3LRP1993年Scheper等在非P-gp表达的NSCLC细胞株SW1573／ZR120中最先发现了一种对阿霉素、Vp-16、长春新碱产生耐药性，Mr为110kD的蛋白表达。由于最初发现于肺癌细胞中，故称该蛋白为LRP〔8〕。在具有分泌功能的上皮组织中表达较高，如支气管上皮。LRP是非ATP依赖性转运蛋白，参与核与胞质间的药物转运，将化疗药物储存入胞质内囊泡，使靶点药物有效浓度下降，并以胞吐的方式排出细胞而产生耐药。Sugawara等〔9〕应用RT-PCR方法检测术前未经化疗、放疗的肺癌细胞组织与相应的癌旁5cm以外的肺组织中LRPmRNA表达，发现前者的阳性表达率和强度高于后者，推测LRP表达可能是肺癌天然耐药的分子生物学基础。腺癌LRP表达阳性率和强度高于鳞癌，与临床上鳞癌较腺癌对化疗敏感相符。在不同病理分级、不同临床分期的肺癌组织中LRPmRNA表达无显著性差异。2逆转膜糖蛋白介导的耐药策略及应用前景肺癌化疗方案最大的障碍是癌细胞的耐药性，克服此障碍肺癌化疗将取得重大突破。2.1抑制膜糖蛋白的功能该类药物可竞争性、非竞争性或变构性地阻滞膜糖蛋白与化疗药物的结合位点，从而逆转肿瘤细胞的耐药性。根据抑制剂与膜糖蛋白结合的特异性以及亲和性大小，可分为数种。目前膜糖蛋白抑制剂已有三代产...