晚期非小细胞肺癌的靶向治疗题库)综述(晚期非小细胞肺癌的靶向治疗（综述）2015-03-10来源：丁香园作者：张波曾几何时，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者只能接受化疗。但是，其疗效已经到了一个瓶颈期，无法再进一步。可喜的是，随着人们对分子遗传学认识的不断增强，NSCLC被细分为各种不同的分子亚型，并由此诞生了各类分子靶向治疗药物。靶向药的应用，明显改善了NSCLC患者的预后。带有表皮生长因子受体（EGFR）突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排的肿瘤患者的一线治疗中，化疗并没有一席之地，除非该患者的“可药化驱动基因（druggabledriveroncogene）”缺失。2015年2月17日Kumarakulasinghe等在respirology上发全面讨论临床相关的驱动基因突变的情布综述，况、肺腺癌和鳞癌的最新分子分型、分子靶向药物在治疗中的地位及其耐药机制。肺癌是肿瘤世界的头号杀手。2014年预计将224210名新确诊的肺癌患者而其中大部分为晚NSCL在很长一段时间里人类面对晚NSCLC只能使含铂类药的化这一招这招与最佳支持治疗相比然一定程度上增加了患者总生存期O），它的上限也仅限20%的反应率8-10月的中位生存期随着分子遗传学研究的不断进展人们慢慢试识别导NSCLC的关键基因突变。这些在于癌基因上的遗传变异能编码调控细胞增殖和存活的信号蛋白。癌基因依赖这个概念应运而肿瘤的生存非常依赖“生，而它存在的基础，是于单一的癌基因表达”这一观点。具体到NSCLC，其癌基因依赖特性已被证明，也因此诞生了各种特异性的分子靶向药物肺腺癌作为占NSCLC总50%以上大户是最常见的组织亚型这样分型的意义于，随机试验结果表明，非鳞NSCLC使-培美曲塞效果优于-吉西他滨肺腺可以根据相关驱动基因突变进一步细分成更的亚群（）截止目前，这些驱动基因EGFKRAHERPIK3CBRAMET基因突变ALROS1RET基重鳞状细胞癌NSCLC中排名第二，大约占20-30%的病例。在鳞状细胞癌中，只有成纤维细胞生长基因突变非常罕见，EGFR因子受体-1（FGFR1）的基因扩增，盘状结构域受体2（DDR2）基因突变和PI3KCA基因的扩增和突变比较常见（图1）。针对上述变异的靶向治疗药物在临床上也确实非常有效。图1.非小细胞肺癌遗传变异的简要情况突变EGFREGFR又叫HER1或者ErbB1，是ErbB受体家族四大成员之一。EGFR过分频繁表达能激活下游重要的信号通路（如ALK），从而导致细胞增殖，存活，转移及血管生成等。因此，在NSCLC的研究中，EGFR一直是一个热点。像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的NSCLC患者的。而像阿法替尼（afatinib）和达克替尼（dacomitinib）这样新推出的EGFRTKI则在此基础上有了长足的发展。回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量/无吸烟史等临床特点可以增加EGFRTKI治疗的敏感率。这个结论的分子基础是，号外显19（最常见的是号外显子突变18-21子的缺失和21号外显子上的L858R位点突变）能编码出大量EGFR酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的45%和40%。另外还有18号外显子的突变及20号外显子的插入突变，占总突变情况的5%-10%。18号外显子的突变能增加EGFRTKI的敏感性，而20号外显子的突变却会导致EGFRTKI原发耐药。EGFR突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。肺腺癌患者中，大约有15%的白种人和30-50%的东亚人拥有EGFR基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达50-60%。多项研究表明，对于初发的敏感性EGFR突治疗在反应率TKI患者，应用NSCLC变的．（ORR）、无进展生存期（PFS）和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究（IPASS）结果表明，对于经选择的NSCLC患者，吉非替尼效果优于紫杉醇+卡铂的化疗。但对于EGFR野生型患者，TKI治疗效果并不理想，1.5个月的PFS完败于化疗组的6.5个月。在其他随机研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有EGFR基因突变患者的ORR和PFS。这些研究为晚期NSCLC的合理治疗提供了依据。因此，晚期NSCLC患者应常规进行EGFR基因检测，并根据突变情况选择是否行EGFRTKI一线治疗。．一般情况下患者对EGFRTKI耐受性良好。EGFRTKI常见的副作用包括痤疮形式皮疹，皮肤瘙痒和腹泻。相比化疗，很少出现3级-4级...