间充质干细胞治疗脑卒中技术发展与专利态势孙薇潘浩脑卒中俗称“中风”，主要分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中，其中以缺血性脑卒中为多。近年来，干细胞产品和药品的移植已经可以解决人类一些难治性疾病的治疗难题，并为治疗脑卒中提供了新的思路和方法。目前，用于移植的干细胞主要有胚胎干细胞、成体干细胞和诱导多能干细胞。对治疗脑卒中而言，成体干细胞中的间充质干细胞（MSC）由于其高度自我增殖、低免疫原性、来源丰富（可来源于骨髓、脐血、脐带和脂肪组织等）、培养成功率高的优势而获得了较多的研究与使用，成为继骨髓间充质干细胞之后的又一重要干细胞来源[1，2，3]。本文将重点介绍间充质干细胞治疗脑卒中技术应用发展与专利发展态势。间充质干细胞治疗脑卒中的应用发展概况截至2019年2月，中国有临床试验登记的间充质干细胞治疗脑部疾病记录共有7项（表1），细胞来源涉及骨髓MSC、脐带MSC两种，脑部适应症涉及脑卒中有1项（急性缺血性脑卒中）。目前，全球已有13项干细胞治疗药物/产品上市，其中韩国3项、加拿大1项、意大利1项、美国4项、印度1项、澳洲1项、欧洲2项，细胞来源涉及间充质干细胞的有7项，适应症并未涉及脑卒中。近日，西比曼生物旗下用于治疗膝骨关节炎（KOA）的异体人源脂肪间充质祖细胞注射液AlloJoin获得CDE的《药物临床试验批件》（批件号CXSL1800109），这是CDE默示许可的首个干细胞治疗获批进入II期临床试验的干细胞产品。从以上信息看，涉及使用间充质干细胞治疗脑卒中的应用产品或药品仍然很稀缺。（一）数据采集方法本文通过IncoPat专利检索平台，检索时间为2019年2月，经人工去噪后，获得435个专利族，其中有CN专利80件。由于专利从申请到公开存在滞后期，2017年后的大量专利尚未公开，因而文中2017年以后的数据仅供参考。（二）总体态势分析为了解MSC用于治疗脑卒中技术的总体发展状况，本文对近20年来相关专利的申请趋势进行了分析（图1）。如图所示，2000-2003年，相关专利申请尚处于萌芽期，全球专利申请量和增长速度均较低，同期国内申请量更是远低于世界水平。自2004年开始，美国的相关专利布局迅速增多，日本也紧随其后，自此全球相关专利申请进入平稳增长期，总体趋势上保持着平稳较快的增长。值得注意的是，在该增长期内，中国相关专利申请的数量虽然也有所增加，但整体上仍处于较低水平，到2016年才突破10个专利族/年，与世界水平存在较大差距。（三）技术分支分析1.MSC来源MSC来源广泛，移植中经常使用的有骨髓、脂肪、脐带、胎盘、牙髓等来源。本文对专利技术中使用的MSC来源情况进行了比较（图2），结果显示：中国与全球在MSC细胞来源方面的专利布局情况相似，比例由高到低依次是骨髓、脂肪、脐带血或脐带组织、胎盘、牙髓。其中骨髓MSC使用最多，占比达到1/3以上;牙髓MSC应用较晚，占比尚不足1/10。从全球专利申请态势上看，骨髓MSC技术起步最早，从诞生之日起一直保持稳步增长。脂肪MSC技术申请量的年度变化较大，但整体上仍处于上升趋势;脐带和胎盘来源的MSC技术在2013年达到申请量顶峰后均出现了一定程度的回落，说明这两种技术在脑卒中的治疗中可能遇到一定瓶颈，发展后劲不足;牙髓MSC技术起步较晚，申请数量还很少，但存在上升趋势;各技术分支在中国的专利申请量均较小，未表现出明显的趋势性，胎盘和牙髓两种来源的细胞在脑卒中的治疗应用方面尚处于比较空白的状态。2.MSC的移植途径MSC可通过多种途径输注移植，常见的有动、静脉输注，脑内移植、经鼻移植等。移植途径分析结果显示（图3），MSC的移植以动、静脉输注为主，二者占比之和超过了2/3，且动脉途径略多于静脉途径。脑内和鼻腔也是较为常见的移植途径，而腰椎穿刺在脑卒中治疗中并非常规途径，申请量很少。中国与全球在移植途径方面的专利布局较为类似。从全球专利申请态势上看，动、静脉输注起步最早，其中动脉输注受到了更多关注，增长更为迅速，静脉输注的增长趋势则相对缓慢;脑内移植途径的专利申请自2004年开始出现，逐年变化较大，且2014年后出现了下降趋势;鼻腔途径的专利申请主要集中在2011年后，未显示出明显趋势;腰椎穿刺途径仅有偶发的专利申请。国内...