ΞECM,MMPs/TIMPs及其调节研究进袁发焕1综述王海燕2李惊子2审校(1.第三军医大学新桥医院肾内科,重庆400037;2.北京医科大学附一院肾病所,北京100034)摘要:ECM除支持组织细胞外,还有着复杂的信号转导和功能调节等作用,多种因子介导的细胞增殖能促进ECM产生增多;脯肽酶、丝氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬酰胺蛋白酶、糖苷酶、基质金属蛋白酶(MMPs)等六大酶系参与ECM的降解,其中以MMPs最为重要。金属蛋白酶组织抑制因子(TIMPs)是MMPs的特异性抑制因子,能调节MMPs的活性。MMPs/TIMPs的表达受多种生长因子和细胞因子的调节,MMPs/TIMPs对细胞增殖也有反作用。中图分类号:R329.2文献标识码:A文章编号:100121773(2000)02200932041ECM及其降解系统的形成;④多股螺旋胶原,包括ⅩⅤ和ⅩⅧ型胶原,主要位于基底膜;⑤未分类胶原(Orphans),包括Ⅵ,Ⅶ,Ⅷ,Ⅹ,ⅩⅢ,ⅩⅦ型胶原,Ⅵ型胶原位于基质中,Ⅶ型胶原参与上皮下基底膜抛锚纤维(anchoringfibrils,固定基质于基底膜上)的形成,Ⅷ型胶原是迄今为止所发现的唯一种跨膜胶原蛋白,其羧基末端朝向细胞外,其分子中含大量的非胶原区,参与上皮下基底膜半桥粒(hemidesmosome,固定细胞于基底膜)的形成,Ⅷ型胶原分布于基质中2,3。蛋白多糖分为富含亮氨酸的小蛋白多糖(包括decorin,biglycan,fi2bromodulin,lumican,epiphycan等)和调节蛋白多糖(包括perlecan,agrin,testican,1.1ECM的组成成分ECM主要包括胶原、蛋白多糖、糖蛋白、糖胺多糖和弹力纤维等五大类物质。胶原是ECM中最丰富的结构成分。构成胶原分子的基本亚单位是α肽链,至今为止,已分离克隆了34种不同的α链,这些α链均含有数量不等的甘氨酸2x2y(x,y分别代表甘氨酸以外的其它氨基酸残基)重复序列,根据甘氨酸2x2y重复序列分布的密疏不同α,链分为胶原区(Coldomains)和非胶原区(NCdomains),3条同源或异源α链的胶原区相互缠绕、折叠成三股螺旋的胶原分子,现已发现19型不同的胶原分子,构成了胶原分子超家族1。根据胶原分子结构、功能、分布部位等特点,可将胶原分为5大类,即:①纤维形成胶原,包括Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ,Ⅴ,Ⅺ型胶原,各同源胶原分子高度有序排列组成不同类型的间质胶原纤维;②基底膜胶原,主要是Ⅳ型胶原,晚近发现基底膜中尚有少许Ⅶ,点,通过受体或非受体与胶原、肝素、生长因子、细胞因子等结合,参与ECM纤维网架形成和基质与细胞连接及其信号传导和功能调节,根据分布不同分为间质糖蛋白(包括Ξ收稿日期:1999201206修回日期:1999212224作者简介:袁发焕(19572),男,湖北省公安人,第三军医大学附属新桥医院教授,博士,从事慢性肾衰发病机理及其防治的研究。tenascins,fibrillins,elastin,matrilins,throm2bospondins等)和基底膜糖蛋白(包括laminins,nidogen/entactin,fibulin等)4,5。糖胺多糖依其糖基和硫酸基的数目和位置不同分为①透明质酸,②软骨素,硫酸皮肤素,③肝素,硫酸肝素,④硫酸角质素4类;除透明质酸为独立的分子结构外,其它的糖胺多糖均与蛋白结合构成蛋白多糖,糖胺多糖有高度亲水性,形成水化性胶质,填充ECM的纤维网架间隙,起支持作用,带有大量负电荷,参与某些特殊结构(如肾小球基底膜)电荷屏障的形成。弹力纤维由弹性蛋白motrypsin)、凝血酶(thrombin)、纤溶酶(plasmin)、弹性蛋白酶(elastase)、尿激酶型(uPA)和组织型(tPA)纤溶酶原激活因子等,此类酶能降解蛋白多糖和糖蛋白,有其相应的抑制因子,如α1抗胰蛋白酶、卵白蛋白、抗凝血酶Ⅲ、血小板活化抑制因子、maspin等;③半胱氨酸蛋白酶,如组织蛋白酶(cathepsinB,D,L,是一类溶酶体蛋白酶),也能降解糖蛋白和蛋白多糖;④天冬酰胺蛋白酶;⑤糖苷酶,如透明质酸酶、肝素酶等,能降解ECM中的糖胺多糖;⑥MMPs,对ECM有广泛的降解作用,是调节ECM动态平衡的最重要1.2ECM降解酶系成员ECM降解酶系至少有6大类:①脯肽酶(prolinase),以脯氨酸和羟脯氨酸为酶切位点6;②丝氨酸蛋白酶,包2.1MMPs超家族成员至今已发现至少16种MMPs,构成了MMPs超家族(表1)。MMPs的分类方法主要有三种,①按发现先后顺序,分(trypsin)、胰凝乳蛋白酶表1(chy2胰蛋白酶MMPs超家族成员8～11MMP序号分子量(kD)天然抑制因子别名底物产生细胞结缔组织细胞,内皮细胞,巨噬细胞结缔组织细胞,肿瘤细胞...