2022肝癌祖细胞进展为完全肝细胞癌的潜在机制（全文）HEPATOLOGY陶迎—MirvovefuvcioaUHCtORIGINAL岛OpenAccess。①0MalignantprogressionoflivercancerprogenitorsrequiresKAT7-acetylatedandcytoplasm-translocatedG-proteinGaSYeZhou,Kaiwei激a,SuyuanWang,ZhenyangLi,YunhuiU,ShanLu,YingyunYang,LiyuanZhang.MuWang,YueDong,LuxinZhang,WannianZhang,NanLLYizhiYu,XuetaoCao/i激nHou浜Firstpublished:28March2022|s://doi.Org/10.1002/hep.32487在恶性肿瘤中，肝癌是全世界发病率和死亡率最高的癌症之一。肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌的80%，主要发生在男性中。由病毒感染、酗酒或脂质积累引起的肝脏炎症在肝癌发生中起关键作用。持续的肝细胞损伤和死亡、肝脏中先天免疫细胞的激活以及肝损伤后肝细胞随后的代偿性增殖导致肝脏恶性转化其通过含有HCC祖细胞（HcPCs）的癌前病变开展为完全建立的肝癌。然而，肝脏恶性转化过程的潜在机制在很大程度上仍不清楚，说明HcPCs中失调的分子及其在从癌前HcPCs向已建立HCC的恶性进展中的作用具有重要的科学意义。为了识别HcPCs中失调的分子,该研究应用基于定量质谱的方法来检测DEN给药5个月后小鼠肝脏中未聚集的肝细胞和聚集体之间不同水平的蛋白质，并观察到蛋白质水平的增加存在HcPC的聚集体中的GaSo然后在HcPC中证实了增加的GaS,说明其在HcPC进展和肝癌发生中的潜在作用。因此，该研究构建了GaS肝细胞特异性敲入和敲除小鼠，以在本研究中关注GcxS在炎症诱导的肝癌发生中的作用和潜在机制。异源三聚体G蛋白亚基GaS蛋白水平在肝癌祖细胞HePCs中显著增加，这促进了它们对致癌和促炎细胞因子IL-6的反应，并驱动癌前HePCs完全建立HCC0机制上，GcxS位于肝细胞内的膜上，并在HePCs中被IL-6下的乙酰转移酶KAT7在K28乙酰化，导致APT1介导的GaS去棕楣酰化及其细胞质易位这由模拟去乙酰化的GaSK28A或模拟乙酰化的K28Q突变小鼠和肝乙酰转移酶Kat7敲除小鼠确定。然后，与STAT3相关的细胞质乙酰化GaS阻碍其与SOCS3的相互作用，从而前馈促进HePCs中STAT3磷酸化和对IL-6的反响。临床上，GaS尤其是K28乙酰化GcxS被确定在人肝癌前发育不良结节中增加，并且与增强的STAT3磷酸化呈正相关，这与在小鼠模型中获得的数据一致。Hepatocyte—IL-6HCCProgenitor.IL-6本研究结果说明，HcPCs的恶性进展需要增加K28乙酰化和细胞质易位的GaS,导致对IL-6的反响增强并驱动癌前HcPCs完全建立HCC,这为预防肝癌发生提供了机制见解和潜在靶点。