第43卷第9期2014年9月应用化工AppliedChemicalIndustry安立生坦的合成研究李小刚(天津大学药物科学与技术学院，天津300072)Vol．43No．9Sep．2014摘要:安立生坦是内皮素受体拮抗剂(EＲA)，用于治疗肺动脉高压(PAH)。以二苯甲酮为原料，经Darzens反应，醇解，水解反应得到2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸，然后经非对映体拆分得到(S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸，再与4，6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶亲核取代得到安立生坦，总收率30%。该合成工艺反应条件温和、操作简易、收率稳定，具有较好的应用价值。关键词:安立生坦;抗肺动脉高血压;内皮素受体拮抗剂;合成中图分类号:Ｒ914．5文献标识码:A文章编号:1671－3206(2014)09－1675－04StudyonthesynthesisofambrisentanLIXiao-gang(SchoolofPharmaceuticalScienceandTechnology，TianjinUniversity，Tianjin300072，China)Abstract:Ambrisentanisanendothelin-receptorantagonist(EＲA)usedforthetreatmentofpulmonaryar-terialhypertension(PAH)．Forthepreparationofambrisentan，benzophenonewasusedasthestartingma-terial．Byaseriesofreactions，suchasDarzenscondensation，methanolysisandhydrolysistogive2-hy-droxy-3-methoxy-3，3-diphenylpropionicacid．Thelatterwassubjectedtoresolutiontogive(S)-2-hydroxy-3-methoxy-3，3-diphenylpropionicacid．Finally，itreactedwith4，6-dimethyl-2-methylsulfonylpyrimidineviaanucleophilicsubstitutiontogiveambrisentan．Theoverallyieldofthetitlecompoundwas30%frombenzophenone．Thissynthesisreactionconditionsmild，easytooperateandyieldstablewithgoodvalue．Keywords:ambrisentan;anti-pulmonaryhypertension;endothelinreceptorantagonists;synthesis安立生坦(ambrisentan1)，化学名为(+)-(2s)-2-［(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基］-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸，是美国Abbott公司研发的内皮素受体拮抗剂，2007年6月以S-活性构型于美国首次上市，商品名为Letairis［1］。口服用于治疗肺动脉高血压，有5mg和10mg两种片剂规格，是在波生坦和西他生坦之后，第三个上市的内皮素受体拮抗剂，具有高效低毒等优点［2-3］。Ｒiechers等［4］1996年报道了安立生坦外消旋体的合成路线，以二苯甲酮为原料，与氯乙酸甲酯经过Darzens反应，生成3，3-二苯基-2，3-环氧丙酸甲酯，在三氟化硼乙醚催化下醇解，形成2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸甲酯，后者与4，6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶发生亲核取代反应，之后水解得到外消旋体安立生坦。该路线原料易得，但三氟化硼乙醚试剂价格较贵，并且安立生坦外消旋体要经过拆分才能得到S-构型安立生坦，在最后一步进行拆分，成本较高。Ｒiechers等［5］申请的专利，以二苯甲酮为原料，与氯乙酸甲酯进行Darzens反应，形成3，3-二苯基-2，3-环氧丙酸甲酯，在对甲苯磺酸催化下醇解，生成2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸甲酯，碱水解制得2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸。用(S)-4-硝基苯乙胺和(L)-脯氨酸甲酯盐酸盐进行拆分得到(S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸，之后与4，6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶亲核取代得到S-构型安立收稿日期:2014-04-05修改稿日期:2014-04-23作者简介:李小刚(1988－)，男，河北保定人，天津大学在读硕士研究生，师从姜申德教授，主要从事药物合成工作。电话:15222026971，E－mail:lxgang@tju．edu．cn1676应用化工第43卷生坦。此路线对2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸进行拆分，节约成本，操作简单。刘爱霞等［6］主要参照Ｒiechers等的合成路线和专利，以二苯甲酮为原料，经Darzens反应、醇解、水解反应得2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸，然后与L-脯氨酸甲酯盐酸盐作用经非对映体拆分得关键中间体(S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸。最后与4，6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶亲核取代得到目标产物安立生坦，总收率26．5%。Jansen等［7］在合成安立生坦时，以二苯甲酮为原料，经Darzens反应、醇解、水解得到2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸，尝试了用(S)-4-硝基苯乙胺和(L)-脯氨酸甲酯盐酸盐进行拆分，都取得很好的...