美洛昔康的合成王更生惠,屠树江,蔡佩君,戴桂元王玉成,史达清,(徐州师范大学化学系,江苏徐州221009)摘要:以糖精钠为原料合成了非甾体消炎镇痛药美洛昔康,工艺简捷,条件温和,原料易得,易于工业生产.关键词:美洛昔康;22氨252甲基噻唑;合成:O626.417文献标识码:A:100726573(1999)0320035202引言美洛昔康是一优良的非甾体消炎镇痛药1,它具有副作用小、剂量小、半衰期长等优点.其合成方法1与吡罗昔康合成方法2类同,是将42羟基222甲基22H21,22苯并噻嗪232羧酸甲脂1,12二氧化物与22氨252甲基噻唑缩合制得.我们参照吡罗昔康合成的方法以糖精钠为原料经与氯乙酸甲酯缩合、扩环、甲基化制得42羟基222甲基22H21,22苯并噻嗪232羧酸甲脂1,12二氧化物.参照文献3设计合成了22氨252甲基噻唑,在此噻唑的合成中使用了N,N,N2三甲基三溴化苯基铵盐(简称PTT)作为丙醛的溴化剂,避免了溴代反应过程中可能发生的一些副反应.工艺简捷,条件温和,原料易得,易于工业生产.其合成路线如下:SS=C(NH2)2PTTCH3CH2CHOCH3CH(Br)CHOMeNH2NOOOHCCCOOCH3ClCH2COOCH3MeOHNNaNCH2COOCH3NHDMFMeONaSSSOO3OOOO2OHOHNNCOOCH3H2NCH3CONHCH3(CH3)2SO4SSNCH3NCH3SSOO4OO1收稿日期:1999204230作者简介:王玉成(1965-),男,江苏新沂人,讲师,硕士,主要从事药物合成工艺的研究徐州师范大学学报(自然科学版)第17卷36实验部分22氨252甲基噻唑的制备将丙醛(23.2g,0.4mol)、PTT(151.6g,0.4mol)溶于氯仿(150ml)中,室温下反应2h,加水200ml,充分搅拌,分出水层,水层回收PTT3.有机层用水洗至中性,无水硫酸钠干燥.回收溶剂完毕,继续常压蒸馏,收集95～105℃的馏份,得22溴代丙醛(33.0g,60%).将22溴代丙醛(33.0g,0.24mol)、硫脲(19.0g,0.24mol)、水(50ml)搅拌加热回流16h,冷至室温,用稀盐酸调pH小于3,滤去不溶物,用氨水调pH大于10,用乙酸乙脂(60ml×3)提取,合并有机层,水洗中性,无水硫酸钠干燥,浓缩,残2却结晶,得22氨252甲基噻唑(15.0g,55%),mp:93～95℃(文献4:9332氧代21,22苯并异噻唑222乙酸甲酯1,12二氧化物(2)～95℃).在装有搅拌器、温度计、回流冷凝管的反应瓶中,加经干燥的糖精钠(240g,1.17mol)、DMF(240g)、氯乙酸甲酯(145g,1.34mol),在搅拌下于130～135℃反应8h,冷至70℃,加乙醇(240g),再冷至室温过滤.滤液冷却结晶,过滤,乙醇及水洗,烘干得(2)240g,mp:117.5～119℃,收率80%.42羟基22H21,22苯并噻唑232羟酸甲酯1,12二氧化物(3)制备于干燥的反应瓶中,加28%甲醇钠(156.6g,0.81mol)加热至30～50℃,搅拌下加入(2)(54g,0.21mol),反应放热,很快呈黄色泥状.加碎冰(216g)及浓盐酸(86.4g)的混合液,冷却至10℃,过滤得白色结晶,烘干得(3)40g,mp:171.5～172.5℃,收率74%.42羟基222甲基22H21,22苯并噻唑232羧酸甲酯1,12二氧化物(4)制备(3)(40g,0.16mol)置乙醇(86.4g)中,加入3%液碱(23g)和水(86ml),于75℃以下搅拌,使溶解.冷却至20℃,加硫酸二甲酯(32.6g,0.25mol),于约25℃搅拌10h,冷至10℃,过滤,烘干得(4)40g,mp:160～161.5℃,收率96%.美洛昔康(1)制备(4)(24.2g,0.09mol)、22氨基252甲基噻唑(11.4g,0.1mol)、二甲苯(500ml)投入1000ml反应瓶中,搅拌,加热,慢慢蒸出二甲苯,保持蒸馏速度约为10ml/h,蒸馏24h,放冷,过滤,用乙参考文献:1234USP4,233,299,1980.刘宏义,丁元锴,孙怀印,等.吡罗昔康的合成[J.医药工业,1987,18(12):531.WINDHOLZMartha.TheMerckIndex[M.11thed.NJUSA:MerckCoInc,1988.462.MORRISR,NAGARKATTIJ.Aldrich(199621997)[Z.Milwaukee(WisconsinUS):AldrichChemicalCompany,1997.84.SynthesisofMeloxicannWANGYu2cheng,SHIDa2qing,WANGSu2hui,TUShu2jiang,CAIPei2jun,DAIGui2yuanAbstract:Meloxicannispreparedfromsodiumsaltsacchain.ThemethodforsynthesisofMeloxicanngivesasimpleandmildprocesswhichmaybefitforindustrialproduction.Keywords:Meloxicann;22amino252methylthiazole;synthesis©1994-2013ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreserved.wwcnki
