钙结合蛋白S100A12在类风湿关节炎发病及诊疗中的作用【摘要】对近年来钙结合蛋白S100A12与类风湿关节炎的相关研究进行综述，钙结合蛋白S100A12与类风湿关节炎的病理过程等相关，可能存在一定的促炎作用，或为患者炎症的潜在标志，辅助评估疾病的活动度。【关键词】关节炎，类风湿;S100A12;晚期糖基化终末产物受体;炎症;综述doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.01.015类风湿关节炎(rheumatoidarthritis,RA)属于自身免疫性疾病，可侵犯机体多个关节和多个系统，其病因及发病机制至今尚未十分清楚。钙结合蛋白S100A12(钙粒蛋白C)作为S100蛋白家族成员之一，能与多种离子结合，发挥促炎、调节免疫、参与信号传导等多种功能，多种炎症情况下表达升高［1］，能与晚期糖基化终末产物受体(thereceptorforadvancedglycationendproducts,RAGE)结合，调节炎性细胞的活动与功能等，增强炎症反应。近年研究显示，S100A12在RA患者的血清和关节滑液中表达增加，与RA病理过程、并发症、诊断、治疗都密切相关。1S100A12结构S100A12主要由中性粒细胞以及单核/巨噬细胞表达，多位于粒细胞胞质中，与钙作用后可转移到膜和细胞骨架［2］。它的基因位于人类染色体lq21，介于S100A8和S100A9之间，全长1895bp,相对分子质量为10575,由92个氨基酸组成。每个亚基均包含2个EF手型结构，其末端序列较短。EF手型结构由对Ca2+具有高亲和力和选择性的螺旋-环-螺旋配基所组成，两侧为疏水区，中央为绞链区。N端EF手型结构呈环状，由14个氨基酸组成，与Ca2+亲和力较低;C端EF手型结构由12个氨基酸组成，与Ca2+亲和力较高［1］。S100A12具有低钙（二聚体）和高钙（六聚体）2种形式，可与Cu2+、Ca2+和Zn2+结合成复合物。当与Zn2+结合成复合物，其明显区别于钙载和载脂S100A12结构形式，比较显示，还能增强对Ca2+和RAGE的亲和力，此种结构有助于观察S100A12从二聚体到六聚体转变过程中钙锌的相互作用［3-4］;另外，钙锌浓度调节无Ca2+-S100A12二聚体和单体的结构动力学表现，且Zn2+在二聚化中起决定性作用［5］。当钙锌浓度改变，会导致S100A12寡聚改变;当与细胞外靴标物质作用，S100A12也需钙锌的存在，但同时S100A12又在锌代谢和细胞信号内钙锌间起桥梁作用［6］。微环境的变化能改变S100A12结构，有研宄发现，不同微环境中的转铁蛋白与翻译后修饰也能显著影响S100A12结构与功能［7］。2S100A12功能在细胞作用方面，胞内S100A12作为反平行同型二聚体存在，以Ca2+依赖方式同目标蛋白一起调节细胞功能;胞外S100A12则主要作为同型二聚体和六聚体存在，发挥类似细胞因子样作用，这既是固有免疫反应的一部分，也与一定的自身免疫反应相联系［8］。S100A12虽可作为肥大细胞与单核细胞的化学诱导剂，激活肥大细胞并诱导产生细胞因子，但对单核细胞和巨噬细胞却无此作用［9］。而当增加疏水环境中的螺旋结构，通过G蛋白偶联机制促进受体相互作用，铰链区S100A12(38-53)能增强急性炎症反应，导致水肿、白细胞和肥大细胞募集［10］。在受体作用方面，RAGE上羧化的N多糖可增强结合力、促进受体聚集以及继发寡聚S100A12连接的信号事件［11］。S100A12作为RAGE配体可结合羧酸盐多聚糖，因羧酸盐多聚糖而富集的RAGE亚群，比总RAGE更具结合S100A12的潜在能力，当在哺乳动物细胞中表达，复合聚糖修改的RAGE主要是在第一个糖基化位点(N25IT)保留与S100A12结合，但糖基化的RAGE和RAGE上结合S100A12最大位点需依赖细胞类型［11］。当Ca2+结合在Ca2+-S100A12上，产生两种系统性疏水表面，允许S100A12结合RAGE的C型免疫球蛋白区，载脂S100A12以低亲和力用不同表面去结合可溶性RAGE(sRAGE)［12］。另外，放射性氟-18标记的S100A12体内外实验显示，除了RAGE,清道夫受体也促进炎症反应S100A12的分布、组织关联以及清除［13］。通过与受体作用，S100A12调节炎症过程，参与炎症损伤，因缺乏半胱氨酸和甲硫氨酸，其促炎作用在有氧化环境中稳定存在［9］。S100A12不会刺激人外周血单核细胞(peripheralbloodmononuclearcells,PBMCs)产生白细胞介素(interleukin，IL)-6、IL-8、IL-10或肿瘤坏死因子-a(tumornecrosisfactor-a,TNF-a)，但是低剂量会不断...