细胞自噬在原发性肝癌发生及防治中发展综述［摘要］肝细胞癌是临床常见恶性肿瘤之一，早期诊断困难，手术切除率低，术后复发与转移率高，目前尚无治疗肝癌及其复发与转移的特异方法。细胞自噬是一种细胞自我消化过程，在能量缺乏、外界刺激等压力下，机体将细胞内变性、损伤、衰老或非功能性的蛋白、细胞器和细胞质包裹、消化，降解成为核昔、氨基酸和脂肪酸循环利用，实现细胞自身代谢需要和细胞器的更新，对于细胞生存、分化以及自身稳态的维持具有重要的生物学作用。肝癌细胞依靠细胞自噬作用维持生存和生物学活性，细胞自噬对肝细胞癌产生“保护”或"杀伤”不同作用，深入研究细胞自噬在肝细胞癌发生、发展中出现的双重调控作用，对于揭示肝细胞癌发生、发展机制和防治具有重要的生物学意义。［关键词］肝细胞癌；自噬；机制［中图分类号］R735.7［文献标识码］A［文章编号］2095-0616(2015)04-24-05肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)是最常见、难治疗的恶性肿瘤之一，全球每年新发肝癌约75万人,而我国作为原发性肝癌的高发区，占据了一半以上，并且随着人们生活习惯与环境改变的影响逐年增高［1］。肝癌在我国恶性肿瘤中居第六位，病死率在所有肿瘤中居第三位，仅次于肺癌和胃癌，每年我国约有13万人死于肝癌［2］。目前对于肝癌的治疗仍是以手术为主，放疗、化疗、消融、免疫和分子靶向药物等治疗为辅，由于肝癌起病隐匿、早期症状不明显，导致早期诊断率低，多数患者就诊时已属中晚期，治愈率低。对于手术治疗的肝癌术后复发率较高，放疗、化疗、免疫、分子靶向药物等治疗仅能使部分患者获得较满意的疗效，目前尚无特异的治疗方法用于肝癌及其复发与转移的治疗，因此深入揭示肝细胞癌发生、发展的确切机制，是降低肝癌发生率和提高治疗效果的关键所在。细胞自噬(autophagy)广泛存在于真核生物中，是一种细胞自我消化过程，在能量缺乏、外界刺激等压力下，通过自噬作用，机体将细胞内变性、损伤、衰老或非功能性的蛋白、细胞器和细胞质包裹、消化，降解成为核昔、氨基酸和脂肪酸循环利用，从而实现细胞自身代谢需要和细胞器的更新，细胞自噬对于细胞生存、分化以及自身稳态的维持具有重要的生物学作用［3］。细胞自噬受到相关基因的严格调控，无论是在生理还是病理状态下，自噬对于细胞的作用都是巨大的，特别是在肿瘤细胞中，可以缓解肿瘤细胞增殖带来的代谢压力，但是过度的自噬又会引起细胞的死亡，这种死亡不同于正常的细胞凋亡，它属于细胞自噬性死亡(II型程序性细胞死亡)[4-5]。肝癌细胞可以依靠细胞自噬作用维持生存和生物学活性，并为肿瘤的生长提供物质和能量支持，但是细胞自噬亦可抑制肿瘤发生、发展，细胞自噬对肝细胞癌的作用与肿瘤生长阶段、微环境、基因多态性以及其他外界刺激等多种因素相关，从而对肝细胞癌产生“保护”或“杀伤”不同作用。深入研究细胞自噬在肝细胞癌发生、发展中出现的双重生物学调控作用，对于揭示肝细胞癌发生、发展机制和防治具有重要的生物学意义。1细胞自噬发生的分子机制自噬发生分为三个阶段：吞噬泡(pha^ophore)、自噬小体(autophagosome)和自噬溶酶体(autolysosome)形成。在细胞收到自噬信号的诱导后，粗面内质网无核糖体附着区的脱落双层膜包裹待降解的细胞器、蛋白质等物质，形成一个扁形杯型分隔膜，形成吞噬泡；分隔膜继续延伸可以完全包裹待降解的细胞器、蛋白质等物质，形成自噬小体；然后自噬小体与溶酶体融合，形成自噬溶酶体，细胞器、蛋白质等物质被降解为营养物质。细胞自噬发生的分子机制极其复杂，其中三个步骤最为关键：(1)Atgl-Atg7-Atgl3蛋白复合体的形成：Atgl-Atg7-Atgl3蛋白复合体是细胞开始自噬的第一步，这一过程受到雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)信号通路的调控，mTOR可以将Atgl3磷酸化，从而抑制Atgl-Atg7-Atgl3蛋白复合体的形成，进而抑制自噬的发生；(2)Vps34(classIIIPI-3kinases)的激活：Beclin-1基因可以激活Vps34,而Vps34和它的产物3-磷酸磷脂酰肌醇(P13-P)有利于吞噬泡的形成；(3)泛素化修饰系统的形成：有两个泛素化修饰系统参与了自噬小体的形成，一个是Atgl2~Atg5系...