浅议胱氨酸血症和复发性流产【中图分类号】R714.2【文献标识码】A【文章编号】1674-7526(2012)12-0429-01复发性流产是指连续22次发生在妊娠20周以内的自然流产，发生率为1%〜5%。RPL病因复杂，其中50%以上病例病因不明。有研究表明，遗传性血栓倾向与RPL有关，另有研究表明，5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与RPL相关，目前MTHFR基因、血同型半胱氨酸水平和RPL的关系结论尚不一致。故本研究的目的是明确MTHFR基因多态性与高血症以及RPL之间的关系，并通过随访其再次妊娠结局，以进一步寻找RPL的病因，进而为诊断及治疗提供依据。1资料与方法1.1复发性自然流产患者为病例组，纳入标准：夫妇双方染色体正常，抗心磷脂抗体、抗核抗体阴性，无甲状腺机能亢进、糖尿病、高血压等内科合并症，年龄W40岁；入组患者需同时符合以上条件。另征集同期健康体检的本院及进修医生为对照组，纳入对象需同时符合以下条件：已正常生育且月经规律、无自然流产史、无妊娠高血压、无甲状腺机能亢进、高血压、糖尿病等内科合并症者、年龄W40岁。1.2方法1.2.1标本采集及同型半胱氨酸(Hey)测定收集所有对象的一般临床资料，同时采集4ml肝素抗凝血，-2CTC冰箱保存，待用于提取DNA；另4ml非抗凝血，于取血后2h内lOOOXg离心15min,提取血清冻存于-2(TC冰箱内，待测同型半胱氨酸(Hcy)o血清Hey测定采用北京九强生物技术有限公司生产的检测试剂盒(酶法)测定，操作按试剂盒说明书要求进行。2结果2.1一般情况病例组共纳入71例，其中2例为孕16〜20周流产，其余69例均为早期流产(孕3个月内)；连续2次流产者44例，连续3次及以上流产者27例(其中3次19例，4次4例，5次4例)。正常对照组共征集到58例，对照组年龄(34.2±3.9岁)高于病例组(31.2±4.4岁)，差异有统计学意义(P0.05)o2.2MTHFR基因C677T分布情况MTHFR基因677位点的3种基因型分布组间比较，差异有统计学意义(x2=15.3,P=0.000)o其中CC基因型在病例组显著降低(P=0.000,OR=0.244,95%CI：0.115〜0.521)；TT基因型的分布组间无统计学差异(P=0.60),T等位基因的频率在病例组显著升高(60.4%vs44.0%,P=0.005),2.3高Hey与MTHFR基因分布、RPL的关系病例组与对照组比较，血Hey水平组间无差异：病例组为15.0±7.6nmol/L,对照组为14.1±7.5nmol/L(P>0.05)。病例组高同型半胱氨酸血症者（Hcy^l5nmol/L）占3&0%（27/71）,对照组为32.8%（19/58）,亦无统计学差异（0R=1.26,95%CI：0.608-2.609,P〉0.05）。在所有对象中，MTHFR基因677位3种基因型的Hey水平检测结果显示,TT基因型Hey水平显著升高:CC基因型为13.1±6.2nmol/L,CT基因型为11.7±4.Onmol/L,TT基因型为19.0±9.5nmol/L,3种基因型分布有显著差异（P=0.000）„2.4妊娠结局病例组中27例高同型半胱氨酸者均给予叶酸（北京北大药业）5mg,qd,治疗1个月后复查血Hey,均降至正常，随后改为叶酸0.4mg,bido其中有9例再次怀孕：7例（均为TT基因型）妊娠单胎至足月（其中1例应用阿司匹林，1例应用肝素均在孕3个月后停用），母、婴均健康；1例（CT基因型）27岁，有2次胚胎停育史，本次叶酸治疗后血Hey降至正常，促排卵后双胎妊娠，至孕5月因胎膜早破流产；1例（CT基因型）39岁，有3次胚胎停育史，其母亲有糖尿病史，叶酸治疗后血Hey降至正常，自然单胎妊娠至孕32周，因妊娠高血压、妊娠糖尿病、胎儿宫内生长受限行剖宫产，早产女婴1300g,现出生8个月，体健。3讨论3.1MTHFR基因与复发性流产（RPL）亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）是调节半胱氨酸和四氢叶酸代谢的关键酶。MTHFR基因位于染色体的lp36.3,MTHFR基因677位核昔酸C-T突变后，此位点的氨基酸由丙氨酸转化为纟颉氨酸，导致MTHFR酶活性降低，5-甲基四氢叶酸生成减少，同型半胱氨酸（Hey）复甲基化通路受阻，体内Hey积聚，引起血液中高同型半胱氨酸血症。2005年任爱国等综述国内仅有的4项研究[4],但结果不尽相同，我们的结论与汪希鹏等结论一致，MTHFR基因C677T的CC基因型在病例组显著降低，而TT基因型组间无差异；等位基因T在病例组明显高于对照组。但本研究中TT基因型病例组占36.5%,对照组占31.0%,与管立学等的报道相似。而来自山东的徐俐等报道[7],TT基因型在复发性流产组与对照组分别是38.4%和18.0%,差异显著（P