新型抗感染药赛来昔布的合成新工艺[摘要]目的:研究一步法制备赛来昔布的合成方法。方法:以异丙醇为溶剂,对甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯为原料缩合得到1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮,直接与对磺胺基苯肼盐酸盐在溶剂脱水环合。结果:本法总收率达83%。结论:赛来昔布新合成方法切实可行。[关键词]赛来昔布;环氧化酶;合成[]R914.5[文献标识码]A[]1673-7210(2010)06(a)-029-02Newsynthesistechnologyaboutcelecoxibofanewanti-inflammatoryYAODeyong,WANGQiaoling(QingdaoContinentPharmaceuticalCo.,Ltd.,Qingdao266061,China)[Abstract]objective:Toimprovetheonestagesyntheticmethodofcelecoxib.Methods:Inisopropylalcohol,thecondensationof4-methylacetophenonewithethyltrifluoroacetatebymeansofsodiumm---本文来源于网络，仅供参考，勿照抄，如有侵权请联系删除---ethoxidegives1-(4-methylphenyl)-4,4,4-trifluorobutanewhichwascyclodehydratedwith(4-sulfamoylphenyl)hydrazinehydrochloridetogivecelecoxib.Results:Thetotalyieldreacheduptoaround83%.Conclusion:Thenewsynthesisprocessofcelecoxibispracticable.[Keywords]Celecoxib;Cyclooxygenase;Synthesis赛来昔布(Celecoxib)是一种新型抗感染药,用于治疗类风湿性关节炎和骨关节炎等炎症性疾病。由美国Searle公司开发研制,于1999年在美国上市,该药被美国FDA以特快程序批准,被誉为“超级阿司匹林”。它是第一个上市的Ⅱ型环氧合酶(Cxo-2)抑制剂,目前已在近四十个国家上市。最新研究表明,Celecoxib可延缓老年痴呆的发展进程,对结肠癌也有潜在的治疗作用,可用于结肠癌化疗的辅助治疗[1],它抑制小鼠直肠癌的发生率和增殖率分别为93%和97%,减少直肠负荷87%以上[2]。Celecoxib可以抑制肿瘤生长,减少移植瘤组织VEGF的表达,减少微血管生成,具有抗血管生成作用[3]。国内外报道的赛来---本文来源于网络，仅供参考，勿照抄，如有侵权请联系删除---昔布的合成路线很多[4-6],主要是以对甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯在甲醇钠的作用下进行Claisen缩合,得到中间体1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮,二酮中间体再与对磺胺基苯肼盐酸盐在溶剂乙醇中脱水环合制得。文献[7-8]报道的合成路线已可进行工业化放大,但该路线存在稳定性较差、溶剂污染大、产品重结晶困难、可操作性不高等问题。因此本文在参考相关文献的基础上对赛来昔布合成工艺进行改进。1仪器与试药核磁共振仪为Bruker-Dpx300核磁共振仪(TMS内标,CDCl3为溶剂);CarloErba1106型元素分析仪;所用试剂均为分析纯。2方法与结果2.125%甲醇钠甲醇溶液制备将13.3g甲醇钠在氮气下,加入圆底烧瓶中,然后加入无水甲醇40g,体系放热,搅拌,甲醇钠溶解,为无色透明液体。2.2赛来昔布的合成见图1。将异丙醇(54.8g,0.912mol),三氟乙酸乙酯(38g,0.267mol)和25%甲醇钠甲醇溶液(53.3g,0.246mol)加入到250ml反应瓶中。开始搅拌,然后加入对甲苯乙酮(27g,0.206mol),反应体系加热到50℃,保持2h。另取1L反应瓶1个,搅拌下加入对磺胺基苯肼盐酸盐---本文来源于网络，仅供参考，勿照抄，如有侵权请联系删除---(46g,0.206mol)、异丙醇(101g,1.69mol)、水(74g)、三氟乙酸(23.4g,0.206mol),搅拌。将混合物加热到50℃。二酮反应结束后,将制备得到的二酮慢慢加入到对磺胺基苯肼盐酸盐中,大约15min。加入完毕后,反应体系保持在50～55℃,30min。加入95g水调节pH为3～9。将反应体系加热到65℃,pH保持在3～9。20min内加入90g水,并保持体系温度在65℃左右。反应体系冷却到20℃保持12h。将反应体系过滤,用50%异丙醇水溶液清洗。过滤,真空干燥16h得到目标产物65g。总产率为83%。熔点:157～159℃。2.3鉴定结果1H-NMR:δ2.35(3H,s),5.08(2H,s),6.75(1H,s),7.09(2H,d,J=8Hz),7.23(2H,d,J=8Hz),7.46(2H,d,J=8.5Hz),7.89(2H,d,J=8.6Hz)。元素分析C17H14F3N3O2S,理论值(%):C=53.54,H=3.71,N=11.02;实测值C=53.25,H=3.46,N=11.10。3讨论根据目标化合物的结构及反应动力学特点,本文以对甲基苯乙酮(化合物1)与三氟乙酸乙酯(化合物2)为原料,在甲醇钠作用下缩合得到1-(4-...