TLR2、TLR4在糖尿病肾病炎症状态中的作用及药物干预研宄进展【关键词】糖尿病肾病；TLR2；TLR4；药物中图分类号：R587.2文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn.l0031383.2015.05.023在经济发达国家，终末期肾脏疾病（ESRD）的首位病因仍然是糖尿病肾病（DN）。我国DN的发病率和患病率上升较快，已成为ESRD的第二位病因，严重损害到人民群众的身体健康和家庭幸福。但DN的发病关键机制尚未明了。近年来，许多研宄认为DN进展的中心环节极有可能是炎症通路。持续微炎症反应及其导致的细胞外基质增生很可能是DN进展的共同通路［1］。阐明微炎症的作用机制很有可能为DN的治疗找到新的途径，而Toll样受体（TLRs）特别是其中的TLR2、TLR4在DN炎症通路中的作用成为研宄热点。现将TLR2、TLR4在DN炎症通路中的作用及药物干预研宄进展综述如下。1TLRS概述1.1TLRS的基本特性研宄发现TLRs有12种家族成员。早期首先在果蝇的研宄中发现TLRs是一类I型跨膜糖蛋白模式识别受体，有信号转导功能，存在于各种组织细胞如中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和B淋巴细胞等免疫、炎症细胞中广泛分布。有趣的是，TLRs在肾小球系膜细胞、肾小管上皮细胞和足细胞等肾脏固有细胞中也有表达P］。在12种TLRS中，除了TLR1、TLR6、TLR10,其余受体均能识别不同的配体［3］。哺乳动物与果蝇相似，TLRs都属I型跨膜蛋白，均由胞内区、胞外区、跨膜段3部分组成。TLRs信号转导途径包括髓样分化蛋白88(MyD88)依赖性及非依赖性两种途径。MyD88依赖性途径涉及TLRs中的多个，其中包括TLR2、TLR4。TLR2和TLR4需要含TIR的接头蛋白(TIRAP)和MyD88共同作用［4］当受到病原微生物或其产物刺激时，TLR可识别相应配体并与之结合，活化MARK或NFKB信号转导途径，活化后的NFKB进入胞核启动基因转录，相应的炎症因子如白细胞介素(IL)、TNFot及干扰素(IFN)等被合成并分泌出来，继而引发一系列炎性反应，早期免疫应答形成。1.2TLR2的信号传导通路TLR2的信号传导通路是通过MyD88依赖途径。TLR2识别相应的配体后通过同系的PAMPs衔接，随后与MyD88通过TIRTIR相互作用。MyD88进一步激活IL1受体相关激酶(IRAK)IRAK4、IRAKI、IRAK2以及IRAKM。最先被激活的激酶是IRAK4，激活后的IRAK4利用肿瘤坏死因子受体相关因子6(TRAF6)、3转化生长因子激活的蛋白激酶(TAKI)、TAKI结合蛋白1和2(TAB1,TAB2)进入下一级信号转导，经p38、JNK等促分裂原活化的蛋白激酶(MAPK)途经或经IKB激酶磷酸化激活NFKB途经，最终诱发一系列炎症细胞因子和黏附分子等的表达，进而产生一系列相应的生物学效应［5，6］。1.3TLR4的信号传导通路TLR4的信号传导通路分MyD88依赖途径及不依赖MyD88的TRIF途径。前者可联结TIR域并接收IRAK、IRAKI、IRAK4和TRAF1等激活转录因子，如NFKB和API,从而促使大量细胞活性因子(IL1、IL6、IL8)和炎症因子的合成及转录表达；后者是与含有TRIF的受体同源区(TIR)联结TRAM形成复合物，介导IRF3生成IFNJP和IP10R〜9］，终究产生相应免疫炎症应答。由上述可见，研究发现TLR2、TLR4属于TLRs12种成员，在肾小球系膜细胞、肾小管上皮细胞和足细胞等肾脏固有细胞中有明显表达，均参与了炎症反应和免疫应答过程，且信号传导通路清晰，因此，可能与肾脏炎症反应有密切关系，有进一步研宄的价值。2TLR2、TLR4在DN炎症状态中的作用国内外研宄表明DN受遗传因素、血流动力学异常以及高糖相关的生化代谢异常等多方面因素影响［10，11］。基于炎症通路是DN进展的中心环节这一最新学说，目前成为研宄热点，研宄DN炎症状态特别是炎症通路的形成机制，并对其进行干预或阻断显得十分有意义，有望成为DN治疗的新方法。2.1TLR2在DN炎症状态中的作用从上述可知，TLR2、TLR4在炎症通路中起着十分重要的作用。有研宄发现［12］，DN大鼠肾组织上TLR2和其内源性配体（热激蛋白70和高迁移率族蛋白1）的表达较正常有所增加，并与MyD88和单核细胞趋化蛋白1表达呈正相关；链脈佐菌素（STZ）诱导的糖尿病小鼠在剔除TLR2基因后可发现其肾脏病变减轻，足细胞丢失减少。另有实验表明高糖能诱导TLR2mRNA的高表达［13］。Devaraj等［14］研究发现，敲除TLR2基因的T1DM小鼠肾脏的转化生...