基质金属蛋白酶及其抑制剂与肺纤维化的讨论进展【摘要】肺纤维化的发生是一个极其复杂的过程，细胞外基质的合成和降解失衡可最终导致肺纤维化的发生；基质金属蛋白酶及其基质金属蛋白酶抑制剂是降解过程中主要调剂因素；本文试就mmps／timps与肺纤维化的关系作一简要的综述；【关键词】肺纤维化；细胞外基质；基质金属蛋白酶；基质金属蛋白酶抑制剂【中图分类号】r285.5【文献标识码】a【文章编号】1004-7484（2021）05-0591-01肺纤维化〔pulmonaryfibrosis，pf〕的发生是一个复杂的过程，引起肺纤维化发生的机制目前尚未完全清晰；讨论说明细胞外基质〔extracellularmatrix，ecm〕的合成和降解失衡是引起ecm过度沉积，并最终导致肺纤维化发生的重要病理生理因素[1-2]；ecm的合成与降解受多种因素的影响，其中基质金属蛋白酶（matrixmetailoproteinases，mmps〕及其基质金属蛋白酶抑制剂〔tissueinhibitorsofmetallopmteinases，timps〕是降解过程中主要调解因素[3]；现将mmps／timps与肺纤维化的关系综述如下；1mmps／timps的分类、结构和功能1.1mmps分类、结构和功能迄今为止，已发觉26种mmps，按其作用底物的不同和结构的相像性，将mmps分为6类[4]：①胶原酶〔collagenases〕：包括mmp-1、mmp-8、mmp-13、mmp-18；②明胶〔gelatinases〕：包括mmp-2、mmp-9；③间质溶解素〔stromelysins〕：包括mmp-3、mmp-10、mmp-11；④基质水解酶〔matrilysins〕：包括mmp-7、mmp-26；⑤膜型基质金属蛋白酶〔membrane-typemmps〕：包括mt1-mmp、mt2-mmp、mt3-mmpmt4-mmp、mt5-mmp、mt6-mmp；⑥其他：包括mmp-12、mmp-19、mmp-20、mmp-23等；mmps主要包括4个结构区域[4,5]：①信号肽：由l7～29个氨基酸组成，引导翻译后新生肽链至胞浆内质网；②前肽〔氨基端〕：由77～87个氨基酸组成，含有一个高度保守序列，保持酶原的稳固，在酶原的激活过程中，这个结构域就会被水解[6]；③催化区：包含3个组氨酸，含有一个结合锌离子的模序，对维护酶活性具有重要意义;④羧基末端：与酶的特异性有关，主要作用是结合底物；mmps的功能可概括为以下几方面：几乎能降解除多糖以外的全部ecm成分；使别的mmps激活，形成瀑布效应；在细胞迁移、伤口愈合、胚胎发育、血管形成、组织塑性中起着不行替代的作用，具有重要的病理意义[7]；1.2timps分类、结构和功能timps分类timps是基质金属蛋白酶的自然抑制剂，目前已发觉有4种timps[5]，即timp-1、timp-2、timp-3、timp-4；timps家族分子结构包括两个区域[8]，一个大三环即n端区域〔氨基端〕，与mmps的zn+活性中心结合，抑制mmps活性；一个小3环即c端区域〔羧基端〕，与mmps的其他部位结合，从而阻断mmps与底物的结合；每个区域均含有3个保守的二硫键，能稳固分子结构[9]；timps主要具有两方面的功能：①对mmps活性的抑制作用，timp-1能抑制大多数mmps的活性〔mmp-2和膜型mmp除外〕，timp一2除不影响mmp-9的活性外，对其他的mmps均有抑制作用；timp-3能与mmp-1、2、3、9、13结合；t1mp-4能抑制mmp-1、3、7、9，且仅在心肌组织中呈高水平的表达[10]；②具有生长因子样特性、调控细胞增殖与细胞凋亡等功能[11]；mmps/timps系统的调剂复杂；受很多生理信号的调剂；多种细胞因子、激素、ecm成分、致癌物等是转录阶段最主要的调剂因素，可诱导或抑制mmps与timps的表达；讨论显示，细胞因子肿瘤坏死因子-α、白介素-18可以激活核因子-κb而上调mmps的表达；另外，激活的核因子一icb又可反馈性上调细胞因子肿瘤坏死因子-α、白介素-1β进一步影响mmps的表达[12]；肿瘤坏死因子-α对timps的诱导就有双向性，即高浓度刺激时抑制其产生，低浓度刺激时促进timp-1表达，转化生长因子-β一方面可使mmp-2、9表达上升，同时可使mmp-1、3表达削减，导致细胞外基质沉积[13]；timps与活化状态的mmps以1：1分子比例的zn2+活性中心结合形成mmps—timps的复合体，这种结合不行逆而且稳固.降低mmps与胶原底物的结合，抑制mmps的活性；2mmps／timps与肺纤维化肺纤维化（pf）的发生是一个复杂的过程，ecm的代谢失衡可能发挥了关键作用；在博莱霉素诱导的肺纤维化过程中.mmps家族中表达增强最...