罗非昔布的药理及临床研究中国新药杂志200()年第9期第9港综述作者：王仁云单位：浙江行政学院，杭州310012关键词：环氧酶・2抑制剂；罗非昔布；抗炎药物；镇痛作用［摘要］罗非昔布为环氧酶・2特异性抑制剂，具有良好的抗炎及镇痛作用，它儿乎不抑制环氧酶的活性，具有相当高的胃肠安全性。作者对罗非昔布的作用机制、药效学、药代动力学、临床研究及应用、用药安全性及药物相互作用等方而进行了综述。［中图分类号］R977.3［文献标识码］A［文章编号］1003-3734(2000)09-0601-04ThepharmacologyandclinicalusesofrofecoxibWANGRen-yun(ZhejiangCollegeofAdministration,Hangzhou310012,China)［Abstract］Themechanismofaction,pharmacodynamics,pharmacokinetics,clinicaluses,sideeffectsanddruginteractionsofrofecoxib,acyclooxygenase-2specificinhibitorwithahigherGIsafety,werereviewedbytheauthor.［Keywords］cyclooxygenase-2inhibitor;rofecoxib;anti-inflammatorydrugs;analgesis罗非昔％j(rofccoxib)为第2个用于临床的环氧酶(cyclooxygenase,COX)-2高选择性(或称特异性)抑制剂，其作用机制与第1个用于临床的celecoxib相似，但也有其特点及适应证,下而作一介绍。1性质由Merck公司推出的罗非昔布(商品名Vioxx)为一非狰体抗炎药(NSAIDs),化学式为4-(4■甲基磺酰苯基)・3■苯棊・2(5H)■咲喃酮，属于甲磺酰苯基取代的咬喃酮衍生物，分子式C17H1404So2药效学传统的NSAIDs对COX的抑制无选择性，对COX-1及COX-2都有一定程度的抑制作ffloCOX能催化花牛四烯酸途径中前列腺素的合成，其中COX-2主要介导疼痛及炎症应答,是NSAIDs发挥抗炎镇痛的靶臨；而COX-1涉及到止常的生理活性如胃粘膜保护作用及维持肾血流量。本品可选择性地抑制COX-2,在一重组酶测定中，木品抑制重组COX-2的IC50为1.8X10-8mol/L,而抑制COX-1的IC50为1.5X10-5moI/L,选择性＞800倍［1］。猶内的全血测定中，单剂量罗非昔布抑制COX-2的IC50为7.7X10-7mol/L,而将用药剂量增到1000mg后对COX-1仍无抑制作用，相比赛來昔布(celecoxib)对COX-2的抑制有更高的选择性［2］。此外本品还具有解热作用，动物实验证明，1〜3mg/kg的罗非昔布和3mg/kg的双氯芬酸在用药70〜90minJn都能降低由脂多糖引起的发热。3药代动力学口服本品25mg的血浆峰浓度(Cmax)为207ug/L,达峰时间为2〜3h,AUC为3268ug.h/Lo多次用药后，4d后达稳态，其Cmax为321»g/L,AUC为4018ug.h/L。在治疗范围内，Cmax及AUC的值与用药剂量呈正比，而大于50mg/d吋，这种正相关将减少，原因是本品的水溶性较低。口服木品12.5,25及50mg后平均生物利用度约为93%。当血浆浓度在0.05〜25mg/L内，人药有87%与血浆蛋白结合，口服木品12.5mg及25mg后，血浆清除率分别为8.46L/h及7.2L/h,其稳态表观分布容积分别约91L和86L,稳态时tl/2约17ho本品大部分经肝脏代谢，在尿中耒经代谢的＜1%,主要代谢物为顺式二氢衍生物、反式二氢衍生物及一耗化衍生物的窗萄糖醛酸结合物［3］。4临床研究本品用于成人骨关节炎(OA)的对症治疗。为期6〜86周的对照研究表明：本品的治疗效果与活性对照纽如布洛芬及双氯芬酸等传统NSAIDs相似，它们都明显好于安慰剂组。其中Saag［4］领导的为期6周的对膝及瓠OA患者的研究表明，12.5mg,qd的罗非昔布组(n=219)及25mg,qd的罗非昔布组(n=227)的治疗效果明显高丁•女慰剂组(n=69),而与800mg,tid的布洛芬组(n=221)相似。Cannon［5］领导的随机研究中涉及到737名膝及襯0A患者为期6〜12月的治疗，结果表明:12.5mg,qd的罗非昔布组(n=259)及25mg,qd的罗非昔布组(n=257)在治疗WOMAC强直及关节触痛等的效杲与双氯芬酸50mg,tid相似。木品可用于成人急性疼痛的症状缓解，包括术后(如牙科矫形)疼痛等。有102名牙痛患者参与的双盲对照试验表明：用50,500mg的罗非昔布及400mg的布洛芬后，缓解疼痛的起始时间较为接近(上述3组起始时间分别为1.5,1.2,1.2h),6h内总体疼痛缓解程度也相似,而口该研究也进一步阐明传统的NSAIDs的镇痛作用也是市于抑制了COX-2的结果［2］。在治疗痛经方而，木品也可有较好效杲。有27名门诊原发性痛经患者的双盲随机试验中，将这些患者分成4...