环境友好的噻哇环合成方法学研究施能胜1王磊2（1南京市溧水县人民医院江苏溧水211200）（2中国药科大学药学院江苏南京210009）【摘要】海洋天然活性成分中含有噻唑环的天然产物被发现具有很好的抗肿瘤，抗病毒活性，开展噻唑环类化合物的合成以及生物活性研宄具有相当重要的意义。木课题通过研宄噻唑啾和噻唑环的合成方法，优化实验条件，发展一种对环境友好的噻唑环的合成方法学。【关键词】海洋天然活性成分Aeruginosins噻唑环噻唑啉环境友好合成【中图分类号】R931.77【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）12-0018-03海洋天然活性成分和一些特殊的次生代谢产物的研究是海洋药物开发的基础和源呆，其活性成分往往異有复杂的化学结构而且含量极低，因此利用化学合成海洋天然产物及其类似物和衍生物用于生物学筛选，最终开发出新药特別是只有新型作用机制的新药是当前科学家们面临的挑战。近年来，科学家们从蓝藻水华［1］中分离出大量兵有很好生物活性的天然产物，如多肽类天然产物aeruginosins和microcystins,nodularins,microginins等就具有很强的细胞毒性［2］，而进一步的药理学研究也表明链状多肽aeruginosins具有较强的抑制丝氨酸蛋白酶的活性［3］。先导天然产物Aeruginosamide虽然具有有趣的化学结构和生物活性，但目前仅有一个小组报道过其全合成的研究，其类天然产物和衍生物的设计，合成和牛.物学评价方面的研究还未有报道。在对化合物先导天然产物Aeruginosamide进行逆合成分析时，我们发现对于母环的合成关键步骤是合成取代噻唑环。所以木课题拟通过研宄噻唑啉和噻唑环的合成方法,优化实验条件，发展一种对环境友好的噻唑环的合成方法学。1仪器与试剂薄层层析采用GF254与浓度为0.8%的CMC-Na蒸馏水溶液搅匀铺板，105-110°C活化于干燥器中备用，254nm紫外光显色。柱层析采用200-3000硅胶，湿法装柱。1H-NMR由ACF300Bruker(TMS为内标)；质谱由FinniganFTMS-2000型质谱仪及VG-ZAB-HS测定，试剂均为市售分析纯产品。2实验内容2.1从芳香腈类化合物与半胱氨酸环合合成噻唑啉环的研究2.1.12-(4-硝基苯基)-噻唑啉-4-狻酸(la)的合成在100ml单口瓶中，加入对硝基苯甲腈(0.460g),左旋半胱氨酸(0.756g)，碳酸氢钠(0.768g)，乙醇(18ml),室温搅拌2.5小时，加水12ml，室温反应1小时。蒸去乙醇，lmol/l的HCI调pH至2,加入25ml水，乙酸乙酯40ml萃取。取有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜。奋机相旋转蒸干，得黄色固体0.714g,收率92.4%。Hl-NMR(CDCI3,300MHz>,δ,ppm:8.324(2Hzd),8.104(2H,d),5.458(lH,t),3.889(2H,d)。2.1.22-(2-硝基苯基)-噻唑啉-4-狻酸(lb)的合成在装有磁力搅拌、冋流冷凝器的100ml的三口瓶中，加入邻硝基苯甲腈(0.74g),左旋半胱氨酸(1.21g),碳酸氢钠(1.26g),乙醇(50ml),氮气保护,70°C回流24小时。旋干乙醇，水(40ml)-乙酸乙酯(60ml)萃取，有机相除去(去除原料)。取水相，lmol/lHCI调pH至2,乙酸乙酯40ml萃取两次。取有机相，无水硫酸钠干燥过夜。旋干，得0.859g黄色汕状物。加少量乙醚，汕状物溶解，冰箱中冷却过夜，析出淡黄色固体，抽滤，滤饼红外灯下干燥，得2-(2-硝基苯基)-噻唑啉-4-羧酸黄色固体0.630g。收率50%。Hl-NMR(DMSO/300MHz)/δ/ppm:13.027(lH,s),8.012(lH,t),7.798(3H,m),5.240(lH,t),3.760(2H,m)2.1.32-(4-甲氧基-苯基)-噻唑啉-4羧酸(lc)的合成在装冋流冷凝器的100ml单口瓶中，加入对甲諷基苯甲腈(1.450g)，左旋半胱氨酸(2.425g)，碳酸氢钠(3.368g),乙醇(36ml),室温搅拌2.5小时，加水24ml。80°C冋流8小吋。蒸去乙醇，6mol/l的HCI调pH至2，乙酸乙酯70ml*2萃取，有机相旋干，得2-(4-甲諷基-苯基)-噻唑啉-4竣酸白色固体2.419go收率100%。H1-NMR(DMSO,300MHz),δ,ppm:12.941(lH,s),7.74(2H,d)，7.034(2H,d),5.241(lH,t),3.818(3H,s),3.620(2H,m)2.1.44-(4-竣基-2-噻唑啉)-苯甲酸乙酯(Id)的合成在50ml的单口瓶中，加入对腈基苯甲酸乙酯(0.488g)，左旋半胱氨酸(0.750g)，碳酸氢钠(l.OlOg)，乙醇(18ml)，室温搅拌2.5小时，加水12ml,室温反应8小吋。旋干乙醇，加入20ml水，乙酸乙酯20ml萃取，有机相除去(除原料)。...