G蛋白偶联受体在肠道疾病及模型中的研究进展张怀月[摘要]：G蛋白偶联受体（G-protein-coupledreceptor，GPCR）是人基因组编码数目最多和种类最广的细胞膜表面受体蛋白家族，是信号转导领域的一类相当重要的蛋白质分子，其功能广泛，参与多种信号转导以及疾病发生过程，被广泛用于疾病机理研究和药物研发。近年来，我国肠道疾病的患病率不断上升，但其发病机制并不清楚。最近研究发现，GPCR通过影响肠上皮屏障完整性和参与多种信号转导途径进而调控多种肠道疾病如炎症性肠病。本文系统综述了GPCR分类和功能以及近年来在肠道疾病及实验模型中的研究进展，并对GPCR在肠道疾病中的进一步研究进行了总结展望。[关键词]：G蛋白偶联受体，炎症性肠病，溃疡性结肠炎，克罗恩病，结肠癌，肠缺血再灌注[]R373.2[文献标识码]A[]2107-2306（2020）04-248-02GPCR是人类蛋白家族中最大的膜蛋白家族，约有800个家族.成员，这些受体能够引发细胞内多种信号转导过程，通过结合细胞外多种类型的信号分子产生作用。不同的配体与GPCR胞外结构域结合，导致受体产生构型上的变化，进一步通过细胞膜传递信号，由此引发胞内G蛋白等信号蛋白结合到受体的胞内结构域上，引发不同的信号途径[1]。在本文中我们系统的，总结了GPCR在肠道疾病，如炎症性肠病、结肠癌和肠缺血再灌注损伤等发生发展中的重要作用，本文将为GPCR相关肠道疾病的治疗提供新的思路和策略。1.GPCR结构与分类GPCR蛋白家族是一类高度保守的受体蛋白，是细胞膜表面受体的最大家族，通常是由一条肽链组成、具有7个a螺旋跨膜结构域，GPCR家族是一种多用途的、可以调节多种细胞内级联信号反应，以应答激素、神经递质、离子、光子、气味和其他刺激的蛋白家族[2];GPCR的激活通过与G蛋白异三聚体以及GPCR激酶的磷酸化作用和抑制蛋白偶联的G蛋白独立途径来调控细胞内信号转导，该异三聚体G蛋白包括Ga、GB和Gy，GB和Gy组成GBy异二聚体，研究发现G蛋白的数量是有限，因此数量有限的G蛋白能与多种受体偶联并发挥不同的作用，这些能力表明了存在一种保守的受体催化G蛋白活化机制，该机制与Ga亚基与核苷酸的结合状态有关。国际基础和临床药理学联盟命名委员会（NC-IUPHAR）根据序列同源性考虑了6种GPCR类型。其6种类型成员如下：A类（视紫红质样），B类（分泌蛋白受体样）），C类（代謝型谷氨酸受体样），D类（真菌交配信息素受体样），E类（环状AMP受体样）和F类（卷曲/平滑样）[3]。2.GPCR与炎症性肠病2.IGPCR与溃疡性结肠炎李霞等[4]发现Rheb在炎症性肠病的发病过程中起作用。Rheb作为mTOR信号通路上游激活蛋白，是一个小GTP酶，Rheb-GTP直接激活mTOR进而开启mTORC1信号通路，mTOR信号通路可以调节细胞生长、增殖和存活，通过感知细胞外的营养状况来发挥作用。DSS诱导的溃疡性结肠炎小鼠肠上皮中的Rheb的蛋白水平明显上调，且Rheb+/一小鼠的肠炎更加严重，主要表现在Rheb+/一小鼠肠上皮增殖减少，凋亡细胞增多，且肠上皮细胞出现大面积的溃疡，其分子机制为mTOR信号通路来应答Rheb+/一小鼠对DSS诱导的肠炎。CheryldeValliere等人[13]发现低氧条件下IBD患者与正常对照组相比，0GRlmRNA表达增多，并且酸性pH条件下，小鼠腹腔巨噬细胞和人肠巨噬细胞pH受体和促炎细胞因子的表达上调。在低pH条件下，TNF-a和低氧诱导的0GR1表达量提高，在酸性条件下0GR1活性具有正向调节作用，并支持0GR1在IBD发病中的作用。2.2GPCR与克罗恩病GuangxinChen等人[5]发现丁酸钠可以作为GPR109A的激动剂，丁酸钠刺激TNBS诱导的野生型小鼠与GPR109A敲除的小鼠相比，可以显著改善炎症反应和肠上皮屏障功能障碍，并且还发现丁酸钠通过激活GPRI09A抑制AKT和NF一kBp65信号通路，改善TNBS诱导的炎症反应和肠上皮屏障功能障碍。保护肠上皮屏障主要在于丁酸钠可以降低TNBS诱导小鼠的通透性和维持紧密连接和黏蛋白-2的含量，并且还可以抑制LPS对于巨噬细胞促炎细胞因子的表达。CheryldeValliere等人[6]发现低氧条件下IBD患者与正常对照组相比，0CRlmRNA表达增多，并且酸性pH条件下，小鼠腹腔巨噬细胞和人肠巨噬细胞pH受体和促炎细胞因子的表达上调。在低pH条件下，TNF-a和低氧诱导的0GRI...