JAK3抑制剂治疗类风湿性关节炎的最新研宄进展奚正德(上海交通大学医学院免疫学上海200025)【中图分类号】R45【文献标识码】A【文章编号】2095-1752(2012)03-0155-02CP-690550项目介绍一、项目概况1.开发品种：CP-690550原料。2.申报类别：化药一类。3.适应症：预防肾脏移植中出现的急性排斥反应和类风湿关节炎的治疗。二、项目特点1.项目介绍CP-690550是由辉瑞公司(Pfizer)开发的一种新型蛋白酪氨酸激酶3(」AK3)抑制剂，能有效地、选择性地抑制JAK3并且阻断细胞因子信号和细胞因子诱导的基因表达,而对与其他细胞因子和受体磷酸化有关的jAK酶家族成员没有抑制作用，提示该药可能不会产生与免疫抑制相关的不良反应，可用于器官移植和治疗各种自身免疫性疾病。根据辉瑞公司获得的专利报道，以1-苄基-4-甲基-脈啶-3-酮为原料，通过还原氨化、催化氢化等步骤可得CP-690550的外消旋体;而采用一种选择性的手性合成可得纯3R,4R-异构体。木品分子式:C16H20N6O化学结构式：CAS:477600-75-21.药理药效用从昆虫细胞或大肠杆菌中纯化得到的蛋白进行的体外试验表明，CP-690550能有效抑制JAK3的活性(IC50=lnmol/L)。该药对JAK2和JAK1的抑制活性分别是对』AK3的1/20和1/100,而对其它30种酶的活性更低:对蛋白激酶2(ROCK2)的IC50值大于3μmol/L,对细胞周期蛋白依赖性激酶5(CDK5)、表皮生长因子受体(EGFR)、丝裂原活化蛋白激酶2/细胞外信号调节激酶2(MAPK2/ERK2)、腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)、磷脂酰肌醇32激酶(PI3K)的IC50均人于10μmol/Lo经渗透压泵每hl给C57BL/6小鼠使用CP-680550(1.5〜15mg/kg)后，小鼠的淋巴细胞亚型呈吋间和剂量依赖性降低;给药21天后，小鼠的脾NKl.l+TCRβ-细胞数量减少了96%。CP-690550(l、10或30mg/kg,po,3周或14天)可选择性减少短尾猴体内NK细胞和CD8+T细胞数量,并均呈剂量和吋间依赖性。另外，通过多个动物器官移植模型对CP-690550的免疫抑制作用进行的研充结果表明，使用本品(81±71)和(136±45)ng/mL后，心脏移植小鼠的生存期中位数(MST)明显延长,可保留移植物(maintaingraft)28天以上的药物半数冇效浓度约为60ng/mLo对接受移植的实验鼠的外周血和被移植心脏中的RNA进行检测，发现CP-690550能极K明显地抑制粒酶B(granzymeB)、Fas配体(FasL)、激活正常T细胞表达和分泌的调节物(RANTES)、γ-干扰素(IFN-γ)诱导的单核因子(1\/1IG)和IP-10的表达。给行异位肾脏移植术的短尾猴使用CP-690550(po,bid,所用剂量控制在能使12小吋内的血药谷浓度达到1〜147ng/mL的范围内)后，移植肾脏的存活时间为(53±7＞天，而对照组为(7±l)天；在肾脏移植90天后进行的组织学检查结果表明，该药使移植物排斥反应吋间明显延长;对照组动物MST为(7±l)天，而用药组为(46±7)天;冋时用药组动物体内NK细胞、CD4+T细胞和CD8+T细胞数量也明显减少。此外,用不同种属大鼠之间的主动脉或气管移植模型进行的实验均表明,CP-690550具有较好的抗排异作用。对胶原和佐剂诱导的大、小鼠关节炎模型进行的实验也表明,CP-690550能降低类风湿关节炎的发病率。2.临床研究在一项为期29天的随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增的临床研究中,28名接受肾移植的病情稳定者每Id2次使用不同剂量(5、15和30mg)的CP-690550,两个低剂量组的病人还同吋加用固定剂量的钙调神经磷酸酶(calcineurin)抑制剂、霉酿酸脂(mycophenolatemofetil,MMF)及激素。对CP-690550的药动学参数进行测定的结果表明，以上3种剂量的CP-690550在病人体内的AUCτ值分别为273、1090和1420ng.h/mL;当CP-690550与钙调神经磷酸酶抑制剂合用吋,CP-690550浓度略冇升高，提示两种治疗方案之间存在相互影响;而CP-690550与MMF之间无明显的相互作用，与对照组相比,合并用药组病人体内的霉酚酸浓度没有显著差异。CP-690550的不良反应主要为感染［治疗组22例中冇12例(12/22),安慰剂组6例中有3例(3/6)］及胃肠道病症状(治疗组为7/22,安慰剂组为2/6),程度为轻到中度，经适当治疗后可以控制。本品15和30mg组的病人在用药至14天吋,血红蛋白最低水平比给药前下降了10%〜13%,但这一变化是可逆的。用药期间病人的血...