循环肿瘤细胞生物学特性的研究进展(中国药科大学江苏南京211198)【摘要】循环肿瘤细胞(CTCs)是指弥散进入血液循环的肿瘤细胞，被认为是肿瘤血液转移的关键步骤之一。木文将近几年对CTCs牛物学特性的硏究进展做一综述，为早期监测肿瘤复发、判断患者预后情况、评估抗肿瘤药物的敏感性并选择个体化治疗方案等提供有力依据。【关键词】循环肿瘤细胞；生物学特性；EMT；CTM；干细胞【中图分类号】R73-3【文献标识码】A【文章编号】2095-1752(2015)31-0009-02AdvancementsinBiologicalCharacteristisofCirculatingTumourCellsTianWei,YongYang,KaiqiangDing,QilongDing(ChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing,211198,China)据估计，全世界癌症患者的死亡约90%归咎于肿瘤转移，而非原位肿瘤的恶性损害［1,2］。肿瘤转移是一个非常复杂的侵袭■转移级联过程［1,3］,肿瘤细胞弥散进入血液形成的循环肿瘤细胞(CirculatingTumourCells,CTCs)是造成复发转移的必要前提［4］。自1896年Ashworth首次在患者体内检测并提出CTCs的概念⑸，CTCs研究即受到关注，结果显示CTCs的存在可能是肿瘤发生的极早期事件⑷。近年来随着CTCs分离检测技术的发展，越来越多的研究着力于阐明CTCs导致肿瘤转移的分子机制等。因此，对CTCs牛物学特性的硏究，为肿瘤转移的机制研究以及治疗提供了新的思路和方法，同时可在肿瘤患者早期即监测复发转移，为判断患者预后情况、评估抗肿瘤药物的敏感性并选择个体化治疗方案等提供有力依据。木文将近几年对循环肿瘤细胞牛物学特性的研究进展做一综述。1.循环肿瘤细胞的牛物学特性1.1CTCs与上皮间质转化肿瘤转移过程中发牛的上皮间质转化(Epithelial-MesenchymalTransition,EMT）指肿瘤细胞通过特定程序，失去原有的上皮样细胞极性及细胞间联系，变成梭形并具有可变细胞骨架的间质细胞样特性以完成转移的过程⑹，经历该过程的肿瘤细胞具更强的转移潜能。尽管目前对EMT还存在争议，CTCs的分子生物学分析结果显示其生物学特性与EMT现象的关系密切。一方面，CTCs具有经历不同程度EMT过程而获得的相关特性。利用ISET法（膜过滤法）将从肺癌患者体内分离得到的CTCs进行检测，发现其EMT标志物表达具异质性，一定程度支持了肿瘤细胞仅部分发生EMT而不是“全或无”的假说⑹，随后该结果在其他肿瘤类型（如乳腺癌）中得到证实［7］。另一方面，通过对CTCs表达不同EMT标志的研究，可推测患者肿瘤进展情况。Kallergi等发现，晚期癌症患者血液中更易检测到表达间质细胞标志物的CTCs,指示着EMT与疾病进展的关系［7］。综上所述，CTCs所具有的经历EMT后产生的生物学特性，可帮助解释多种肿瘤转移中的未知现象。然而，对于经历不同程度EMT后产生CTCs的标志物并不确切。此外，经历EMT后的CTCs与患者预后相关性以及治疗过程中细胞群组的动态转化仍不清起，对不同表型细胞的单细胞基因组分析可能揭示单个细胞的转移潜能，而对分离得到的细胞群的功能研究有待进一步评估。1.2CTCs与肿瘤起始细胞肿瘤转移目前被认为是一个非常复杂的侵袭■转移级联过程，然而其效率极低，仅0.01%扩散至循环的肿瘤细胞可最终形成明显转移灶⑶。近年来，“肿瘤干细胞学说”的兴起，使人们将其用于揭示转移的过程。在人胰腺癌细胞中发现一群CD133+CXCR4+且具有很强的侵袭性和自我更新能力的肿瘤起始细胞，对常规的化疗产生抗性［8］；德国科学家lrèneBaccelli等研究发现，具有干细胞特性的EPCAM+CD44+CD47+MET+CTCs数目与乳腺癌低生存率及转移灶数目呈正相关，辨别出了形成乳腺癌转移的一小群CTCs,为诊断和治疗肿瘤转移提供有力工具⑼。越来越多的证据证明，CTCs中最终导致转移发生的这一小群肿瘤转移起始细胞（Metastasisinitiatingcell,MIC）,是一类肿瘤干细胞,或至少是具有许多干细胞特性（sternness）的肿瘤细胞。它不仅作为“种子”形成转移，亦可能是耐药性产生的重要原因。随着分离检测技术的发展，针对CTCs具有的肿瘤干细胞特性的研究将逐步深入，相关治疗策略亦已经开展，MinYu等应用最新CTC-iCHIP技术，从乳腺癌患者体内分离培养CTCs后观察药敏性，为肿瘤转移治疗提供了更为合理的策略［10］o然而，...