GLP-1受体激动剂对2型糖尿病患者血管病变影响机制的研究进展屠荣彭清周敬群【关键词】2型糖尿病;血管病变;GLP-1受体激动剂;机制：R587.2文献标志码：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.08.0162型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）患病率逐年上升，最新数据显示，2019年大约4.63亿成年人（20～79岁）患有糖尿病;其中我国糖尿病患者数排名第一，而每年我国因糖尿病死亡人数约为83.4万[1]。糖尿病血管病变包括微血管和大血管病变。其中，心血管并发症是糖尿病大血管病变患者的主要死亡原因。相关研究显示约80%的T2DM患者死于心血管疾病[2]。而糖尿病合并微血管并发症则是糖尿病患者致残或致死的重要原因，微血管病变主要表现为血管基底膜病变和微循环异常。因此，延缓糖尿病及并发症发展成为当今世界探讨的重要课题。研究发现，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体在人及啮齿动物的心血管系统中，如心肌细胞、血管平滑肌、冠状动脉内皮以及心内膜等广泛表达，提示GLP-1类似物可能在临床心血管保护方面具有一定的效果[3]。笔者就GLP-1受体激动剂对于T2DM患者血管病变影响进行综述。1GLP-1及GLP-1受体激动剂GLP-1主要由空肠末端、回肠和结肠上皮内的L细胞分泌的一种肠促胰素，系胰高血糖素原基因翻译修饰后的产物。GLP-1受体属于G蛋白偶联受体，由463个氨基酸构成，包含1个胞外域和7个跨膜区，在人体各组织中广泛表达，包括胰腺、小肠黏膜、胃、肺、心及中枢神经系统等，GLP-1受体分布的广泛性决定了其多样化的作用[4]。GLP-1一方面通过信号传导与GLP-1受体结合，经腺苷酸环化酶（Adenosinecyclicphosphate，cAMP）及蛋白激酶A（PKA）传递发挥生物学作用;另一方面直接作用于α细胞或间接作用于δ细胞减少胰高糖素的生成[5～6]，进而达到改善血糖的目的。GLP-1属于天然肠促胰岛素，在血漿中不能稳定存在。为满足临床对药物的需求，通过突变酶敏感位点，修饰GLP-1多肽与脂肪酸或聚乙二醇（PEG）减少肾清除率并延长半衰期等机制研发了GLP-1受体激动剂。GLP-1受体激动剂不仅能够有效地激活其受体替代生理性GLP-1产生相应的作用，同时使其浓度维持在一个较为稳定的药理水平[7]。根据半衰期长短，将GLP-1受体激动剂分为长效制剂和短效制剂，短效制剂主要通过降低胃排空速度来影响餐后血糖水平，长效制剂则通过增加空腹胰岛素和减少肝脏糖异生影响空腹血糖水平。目前上市的GLP-1受体激动剂类药物共有5种，即艾塞那肽、利西拉肽、利拉鲁肽、阿比鲁肽及度拉鲁肽。随机对照试验表明，与安慰剂相比，所有的GLP-1受体激动剂都能改善血糖控制、减轻体重、增加胃肠道不良症状的风险。利拉鲁肽被美国食品和药物管理局（FDA）批准为可注射的减肥药，用于治疗肥胖[8]。2GLP-1受体激动剂对糖尿病大血管的保护作用2.1GLP-1受体激动剂保护血管内皮的作用血管内皮损伤是糖尿病大血管并发症的主要病理生理基础，体内长期高血糖状态可引起体内糖基化终产物（AGEs）增加以及脂质过氧化反应等，加剧血管内皮损伤启动或加速动脉粥样硬化。单核细胞趋化蛋白（MCP-1）是单核细胞趋化蛋白特异性的炎症细胞因子，与核转录因子（NF-κB）结合进而激活基因转录系统[9]。MCP-1与活化的NF-κB结合，可促使单核细胞黏附在已经受损的内膜上，继而转化为泡沫细胞，参与到动脉粥样硬化的病理改变中。研究发现GLP-1受体激动剂在临床应用中可以产生对高糖环境下NF-κB的活性抑制作用，有效降低其下游黏附因子的表达，降低丙二醛（MDA）含量，提升超氧化物歧化酶（SOD）的活性，改善患者的血管内皮炎症、氧化应激损伤等，最终有效地保护患者血管内皮细胞[10]。另外，也有研究证实GLP-1通过增加一氧化氮合成酶（eNOS）的磷酸化水平实现对血管内皮的保护作用：WANG等人[11]在体外研究发现GLP-1受体激动剂可通过GLP-1R/cAMP/eNOS途径促进内皮eNOS的磷酸化，增加NO含量，发挥血管内皮细胞的保护作用。2.2GLP-1受体激动剂具有一定程度的降压作用高血压的发病是多种机制综合作用的结果。高血压与糖尿病统称为心血管事件的双重危险因素，若患者同时患有这两种疾病，将显著加快自身血管并发症的进展。有学者发现GLP-1受体激动剂在临床使...