2-羟甲基氯雷他定和4-羟甲基氯雷他定的合成路线研究徐理张泽宇贺美摘要：氯雷他定糖浆制剂生产和存储过程中会产生的两种杂质（2-羟甲基氯雷他定Ⅱ和4-羟甲基氯雷他定Ⅲ）。两种杂质的成功合成将有助于氯雷他定的杂质去除以及用药安全的相关研究。以氯雷他定（Ⅰ）为原料氧化生成N-氧化物Ⅳ，然后转化为N-甲氧基吡啶鎓盐Ⅴ，再经亲核反应生成腈化物Ⅵ和Ⅶ的混合物，Ⅵ和Ⅶ是生成物中的主要成分（4∶1）。Ⅵ和Ⅶ通过Pinner反应生成酯Ⅷ和Ⅸ，经DIBAL-H还原后得到目标产物2-羟甲基氯雷他定Ⅱ与4-羟甲基氯雷他定Ⅲ。2-羟甲基氯雷他定和4-羟甲基氯雷他定的结构经1H-NMR谱和MS谱证实，纯度经HPLC测定分别为99.38%和99.41%。关键词：氯雷他定;2-羟甲基氯雷他定;4-羟甲基氯雷他定;抗组胺;杂质：TQ031.2文献标识码：A：1671-0460（2020）05-0766-04Abstract：Theformationoftwoimpuritiesofloratadine（2-hydroxymethylloratadineⅡand4-hydroxymethylloratadineⅢ）generatedinproducingprocessofloratadinesyrup，wasfullyrevealed.Thesuccessfulsynthesisof2-hydroxymethylloratadineand4-hydroxymethylloratadinecanfacilitatetheimpurityremovalandmedical-safetystudiesofloratadine.ThecrucialstepsofthissynthesisroutewereconvertingloratadineⅠintotheN-oxideⅥ，andthenintotheN-methoxypyridiniumsaltⅤ.TheattackofcyanideionproducedthemixtureofthecorrespondingnitrilesⅥandⅦ，withthe2-isomerpredominatedof4∶1.ThenⅥandⅦwereconvertedintoesterⅧandⅨbyclassicalPinnerprocess，whichwasreducedbyDIBAL-HtoprocudceⅡandⅢ，respectively.2-Hydroxymethylloratadineand4-hydroxymethylloratadinewereobtained，thechemicalpuritywasdeterminedas99.38%and99.41%byHPLC，andtheirstructureswereconfirmedby1H-NMRandMS，respectively.Keywords：Loratadine;2-and4-hydroxymethylloratadine;Antihiatamine;Impurities氯雷他定（loratadine，Ⅰ），化學名称“4-（8-氯-5，6-二氢-11H苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-亚基）-1-哌啶羧酸乙酯”，由美国Schering-Plough公司自主研发，于1988年3月在比利时首先上市[1，2]。氯雷他定是一种非镇静性的抗组胺药，具有治疗过敏性鼻炎、急性或慢性荨麻疹、过敏性结膜炎、花粉症及其他过敏性疾病的作用，且氯雷他定具有起效快、作用强、持续时间长、无中枢神经镇静作用等特点，是人们治疗过敏性疾病的首选用药[3]。因氯雷他定需要以糖浆制剂的形式供儿科患者服用，故市面上保有相当数量的氯雷他定糖浆制剂（内含柠檬酸、甘油、丙二醇、苯甲酸钠、蔗糖等，pH为2.8）。而研究显示，在生产和存储糖浆制剂的过程中，均会检测出几种氯雷他定的衍生物，主要是2-羟甲基氯雷他定（2-Hydroxymethylloratadine，Ⅱ）和4-羟甲基氯雷他定（4-Hydroxymethylloratadine，Ⅲ）[4]。Eyjolfsson推测了氯雷他定在糖浆制剂中发生羟甲基化生成Ⅱ和Ⅲ的化学路线（见图1），即Ⅰ被氧气氧化，生成了N-氧化物Ⅳ。同时，制剂中的蔗糖水解成葡萄糖与果糖，后者可在酸催化脱水过程中通过逆Aldol反应生成2-呋喃甲醛和甲醛。此外，果糖可能形成5-（羟甲基）-2-呋喃甲醛，其作为甲醛供体也发挥了作用。然后，上述甲醛等亲电试剂会攻击Ⅳ中吡啶环上的富电子的2-位和4-位，生成Ⅹ和Ⅺ。最后Ⅹ和Ⅺ经还原生成Ⅱ和Ⅲ[5]。但是，上述路线的Ⅱ、Ⅲ产率极低，不适合作为合成Ⅱ、Ⅲ的实际应用路线。因此，需要设计出易操作、收率更高的反应路线。本实验参考Cerrada[6]、Okamota和Tani[7]、Feely和Beavers-Tani[8]的策略设计合成路线，将起始物氯雷他定Ⅰ氧化生成N-氧化物Ⅳ，然后加入硫酸二甲酯转化为N-甲氧基吡啶鎓盐Ⅴ。再用氰根离子进攻Ⅴ生成Ⅵ和Ⅶ的混合物，两种产物均通过色谱法分离，并用于制备最终化合物（见图2）。之后，通过对Ⅵ进行Pinner反应生成Ⅷ，再通过二异丁基氢化铝还原后合成目标产物Ⅱ（见图3）;同理可通过Ⅶ生成Ⅸ，最后合成目标产物Ⅲ（见图4）。1仪器试剂熔点采用XT-4型显微熔点测定仪测定，温度未经校正。1H-NMR谱采用BrukerARX-300型核磁共振...