信号通路介导乳腺癌内分泌治疗耐药的研究进展范凤凤郭宇【摘要】乳腺癌内分泌治疗作为乳腺癌综合治疗的方法之一，具有不可替代的重要性。然而，原发性和继发性耐药仍是内分泌治疗中面临的难题。文章旨在对介导乳腺癌内分泌耐药的信号通路及临床试验中靶向治疗的进展进行综述，为临床内分泌治疗提供新的方向。【关键词】乳腺癌；内分泌治疗；耐药；靶向治疗【Abstract】Endocrinetherapyforbreastcancerasoneofthemethodsofcomprehensivetreatmentofbreastcancerhasirreplaceableimportance.However，primaryandsecondarydrugresistanceisstilladifficultprobleminendocrinetherapy.Thepurposeofthisistoreviewthesignalpathwayofmediatingendocrineresistanceinbreastcancerandtheprogressoftargetedtherapyinclinicaltrialsinordertoprovideanewdirectionforclinicalendocrinetherapy.【Keywords】Breastcancer；Endocrinetherapy；Drugresistance；TargetedtherapyFirst-authorsaddress：MedicalSchoolofNingboUniversity，Ningbo315000，China---本文来源于网络，仅供参考，勿照抄，如有侵权请联系删除---doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.24.040乳腺癌是全球范围内女性发病率最高的恶性肿瘤，持续升高的发病率和死亡率，严重危害了女性的生命和健康。据统计，有60%～75%的浸润性乳腺癌患者分子分型为激素受体阳性，故内分泌治疗（endocrinetherapy，ET）对这类患者而言是十分重要的治疗方式[1]。内分泌治疗，与化疗相比毒性低，且较易耐受，成效显著，明显降低了激素受体阳性乳腺癌患者的复发率[2-3]。但是，并非所有的激素受体阳性患者对内分泌治疗敏感，一部分患者可表现为原发或继发性耐药，从而导致肿瘤进展或复发。研究表明，多种生长因子信号通路的激活、雌激素受体的表达及功能异常、肿瘤微环境的改变等异常均能导致乳腺癌内分泌治疗耐药[4-5]。本文综述了介导乳腺癌内分泌耐药的信号通路及临床试验中靶向治疗的效果，以期为ER阳性乳腺癌治疗提供新对策。1信号通路1.1PI3K/Akt/mTOR信号通路PI3K/Akt/mTOR信号通路是细胞内的重要信号通路，在调节肿瘤细胞的增殖、分化、转移过程中发挥重要作用，该信号通路的激活与乳腺癌的發生和发展有密切关系[6]。PI3Ks家族蛋白可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类。PI3K被激活后的产物与Akt的PH区结合，激活Akt后进一步激活下游的因子，下游mTOR的活性因而增强，使ER磷酸化，形成耐药细胞。mTOR是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是PI3K/Akt信号通路下游的重要效应分子，mTOR可接受上游来自Her-2、IGFR、EGFR等生长因子受体的信号，引起PI3K/Akt/mTOR信号通路激活，mTOR的表达上调，调控了肿瘤细胞的增殖、分化和转移，导致继发性内分泌耐药[7]。PI3K/Akt/mTOR信号通路的激活除上游信号传递外，PI3K突变和PTEN丢失也是重要原因。联合分析9项研究表明，在激素受体阳性/HER-2阴性的乳腺癌中，PI3CA突变率最高，达到37%。有研究表明，内源性Akt在他莫昔芬治疗失败的乳腺癌细胞MCF-7中表达增强，引起乳腺癌细胞ER表达缺失，---本文来源于网络，仅供参考，勿照抄，如有侵权请联系删除---导致内分泌治疗耐药；反之，抑制PI3K或Akt的活性可增强ER表达，使细胞对内分泌治疗药物的敏感性恢复[8]。1.2HER-2信号通路研究表明，HER-2信号通路与ER通路之间存在交互通话的现象，HER-2过表达者往往伴随ER阴性，而ER阳性组的HER-2阳性率显著低于ER阴性者，HER-2阳性的患者内分泌治疗反应低下。激素受体阳性和HER-2过表达患者的其中一条信号通路受抑制，会激活另一条通路，同时抑制ER和HER-2两条通路更有效[9]。HER-2通路的激活，引起下游ERK1/2MAPK超活化，可干预ER与其共调节因子结合，降低ER表达水平，甚至诱导ER表达缺失[10]。Osborne等[11]的体外实验也证实了ER同HER-2信号转导途径的交互作用与内分泌治疗耐药有关。生长因子激活HER-2信号通路后，同时激活特异性的蛋白激酶，使位于或靠近细胞膜的ER与生长因子的激酶受体结合并活化，活化的ER移至细胞核内与DNA结合，通过转录和翻译，产生相应的功能蛋白，使肿瘤细胞增殖，内...