Klotho-FGF23轴在慢性肾脏病中的研究进展黄芳王洁【关键词】成纤维细胞生长因子23;Klotho;慢性肾脏病：R692文献标志码：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.08.014慢性肾脏病（chronickidneydisease，CKD）是危害全球的公共衛生问题，临床中缺乏根治CKD的特异性方案，为CKD寻找新的靶点，是目前临床关注的重点。骨细胞与成骨细胞可大量分泌成纤维细胞生长因子23（fibroblastgrowthfactor-23，FGF23），其作用机制是加快机体排泄尿磷，调节血磷水平[1～2]。随着疾病进展，肾小管对磷的重吸收下降，以及肾小球滤过磷降低而发生高磷血症，表明FGF23与高磷血症的发生密切相关[3]。FGF23及其受体活化需Klotho蛋白辅助，Klotho蛋白可进一步提高FGF23及其受体的亲和力，同时Klotho可作为体液因子加快肾脏中磷排泄。此外还有研究发现Klotho是急性肾损伤的保护因子之一[4]。因此，Klotho-FGF23轴是肾脏钙磷代谢的重要信号通路之一，参与CKD发生，基于Klotho-FGF23轴的生物学特征、与肾间质纤维化和骨矿物质代谢及后期并发症的关系等方面展开综述，有可能为临床中治疗及药物开放提供新思路。1Klotho和FGF23的生物学特征1.1Klotho的生物学特征Klotho是1014个氨基酸构成的单次跨膜蛋白质，其相对分子量为130000，基因定位在人类常染色体13q12中[5]。在肾脏的远曲小管、甲状旁腺细胞、脑内脉络丛上皮细胞中有Klotho表达，其生物学作用有两种：①与FGF23结合并介导机体中钙、磷代谢平衡，作为膜结合型;②作为分泌型，可调控细胞凋亡、调节氧化应激与炎症、介导离子转运并提高骨骼肌力等不同方面的作用。Klotho受体表达易受生物活性肽、甲状旁腺激素、生长因子、转录因子、炎症及氧化应激等多方面因素的影响[6]。综上，说明Klotho蛋白在调节CKD患者的钙磷平衡、氧化应激及抗炎等方面有关键作用。1.2FGF23的生物学特征FGF23是251个氨基酸构建的蛋白质，其相对分子量为32000，基因定位在人类常染色体12p13中，是成纤维细胞生长因子家族中的成员，于骨细胞、成骨细胞合成及分泌[7]。临床动物实验发现，敲除小鼠的FGF23基因后，由于钙磷代谢失衡小鼠生长延缓、皮肤呈现萎缩状态、骨密度减弱且异位血管呈现钙化;而FGF23过表达时，小鼠尿中检测出大量磷，甚至还会出现甲状腺功能亢进，易诱发低磷血症、佝偻病、骨软化等并发症[8]。综上，提示FGF23可影响血磷水平及肾功能。2Klotho和FGF23与肾间质纤维化及骨矿物质代谢的关系2.1Klotho与肾间质纤维化的关系Klotho蛋白参与抑制肾间质纤维化来发挥保护肾脏作用，肾间质纤维化后临床中观察到Klotho蛋白呈现低表达，推测可能是由于肾组织发生病理性改变。研究发现，肾组织中的Klotho蛋白表达量与肾小球硬化、肾间质纤维化严重程度密切相关，采用内源性刺激与外源性大量补充Klotho蛋白，能够有效延缓肾间质纤维化发生发展[9]。相似研究发现，肾脏细胞经过氧化应激作用后造成肾脏出现病理变化，为延缓病理进展，Klotho蛋白刺激超氧化物歧化酶活化而降低活性氧簇，改善氧化应激，降低细胞死亡，维持肾脏细胞的正常功能与状态，说明Klotho蛋白在肾间质纤维化中可通过多方面作用来避免疾病进一步恶化，对肾脏发挥一定的保护作用[10]。综上，Klotho蛋白是评估CKD患者肾间质纤维化的有效指标，临床可深入开展体内外研究来进一步验证Klotho蛋白作为诊断、通路及靶向治疗位点的作用。2.2Klotho与钙、磷、甲状旁腺激素的关系1，23（OH）2D3、Klotho蛋白及FGF23间具有互通的机理，是维持机体磷酸盐代谢均衡状态的重要因素，也是近年来临床研究的热点，在细胞膜中的Klotho蛋白与靶分子有机结合，达到对身体中钙、磷代谢的影响，FGF23同样是Klotho膜蛋白的关键靶向分子，减弱维生素D生物合成及细胞对磷元素的重吸收，加快尿磷排泄，从而降低血管钙化发生率[11]。临床还有研究发现，Klotho蛋白可抑制近端小管中有关蛋白的表达，发挥抑制肾脏重吸收磷的目的，调控高表达的磷水平[12]。相似研究发现，Klotho蛋白并非单纯作用于肾脏调节磷吸收，还可通过调节肠道细胞中有关蛋白的表达而阻止肠道吸收磷，降低机体尿磷及血磷浓度[13]。综上，Klotho蛋白浓度表达异常会严重影响...