癌-睾丸抗原GAGE与乳腺癌关系研究进展胡晴钰韦楚琴秦贵虹王婷婷李立志赵飞兰【摘要】乳腺癌是女性高发恶性肿瘤之一，严重影响女性身心健康甚至危及生命。随生物技术的不断发展和肿瘤发病机制研究的不断深入，免疫治疗已成为乳腺癌治疗的新手段之一。GAGE基因属癌-睾丸抗原（Cancer-TestisAntigen，CT抗原）之一。不少研究表明，CT抗原家族成員在广泛肿瘤组织中有不同频率的表达，但在正常组织中，只见睾丸组织中有表达，这为GAGE运用于肿瘤的免疫治疗提供一个切入点。本文就GAGE与乳腺癌关系的研究进展作一综述。【关键词】癌-睾丸抗原;GAGE;乳腺癌乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。据国际癌症研究机构报道，2012年乳腺癌发病率、死亡率分别占女性恶性肿瘤的25%和15%[1]。近十年来，我国女性乳腺癌的发病率和死亡率呈现一个逐渐上升的趋势。有研究报道，在我国城市妇女中，乳腺癌发病率正以每年3%～4%的增长速度上升[2]。我国每年新发乳腺癌约278800例，死亡人数为64600例，总发病率仅次于美国[3-4]，严重威胁着女性的健康。纵观肿瘤治疗研究历程，手术切除、化疗、放疗、内分泌治疗以及使用抗肿瘤药物等虽取得了很大进展，但对于进展期和转移的乳腺癌却无有效的治疗手段。随免疫学的不断发展，免疫治疗已成为治疗乳腺癌的重要手段。科学家们正试图通过患者自身的免疫系统来对抗及预防乳腺癌。利用免疫反应来治疗乳腺癌有可能更有针对性地消除残留病灶，对机体的毒副作用也变得较低[5]。与此同时，新型疫苗、肿瘤微环境靶向药物等也正在迅速发展，预计这些新型免疫治疗策略将有望改变乳腺癌治疗方式，并改善患者治疗现状[6]。1GAGE免疫治疗在乳腺癌中的应用现状开展肿瘤特异性免疫治疗的前提是筛选和鉴定能引起肿瘤患者产生免疫反应的肿瘤抗原。研究表明，应用肿瘤特异性细胞毒性T细胞方法[7]和血清学筛选的SEREX方法[8]进行肿瘤的诊治取得了较大的进展，运用这些方法至今已发现了许多具有免疫治疗应用前景的肿瘤相关抗原。其中就包括癌-睾丸抗原（cancer-testisantigen，CTA）家族。有研究表明[9]，运用高通量测序技术，目前已经鉴定出许多新的CTA。Scanlan等分析了44个CTA基因家族在16种癌症中的表达情况。根据其表达结果，把16种癌症分为高中低三大类：高CTA表达肿瘤（具有50%的CTA基因表达），如小细胞肺癌、膀胱癌和黑色素瘤等;中CTA表达肿瘤（具有30-50%的CTA基因表达），如前列腺癌和乳腺癌等;低CTA表达肿瘤（少于30%的CTA基因表达），如结肠癌和肾癌等[10]。CT家族成员具有一表达共性，即在广泛的肿瘤组织中有着不同频率的表达，但在正常组织的表达仅限于睾丸及卵巢的卵母细胞。众所周知，睾丸为免疫“禁区”，它不表达MHC-1类分子，而卵巢的卵母细胞也存在免疫耐受，故这两个正常器官表达CTA并不引发机体的免疫反应。所以CTA被普遍认为是一类肿瘤特异性抗原，这一分析结论提示CTA可能成为乳腺癌治疗的新靶点[11]。也有研究提示，CTA对乳腺恶性肿瘤临床治疗的研究表明，CTA作为新的生物标志物具有潜在的应用价值，与目前临床上使用的其他肿瘤相关抗原相比，其特异性和敏感性有所提高[12]。而GAGE属于CTA家族成员之一，我们推测在不久的将来，随研究的深入，GAGE将有望运用于乳腺癌的免疫治疗。2GAGE与乳腺癌诊断近年来，一些CT抗原已经陆续应用于临床，如国外有研究报道，应用MAGE抗原肽对黑色素瘤进行免疫治疗，已收到可喜的疗效[13]。GAGE基因于1995年首次被鉴定[14]，属于CTA家族之一。研究发现GAGE蛋白可引发机体产生细胞免疫和体液免疫，被认为是目前免疫原性较强的肿瘤抗原之一而备受关注[15]。国内有研究结果显示，GAGE-1基因在QGY-7701细胞株中呈阳性表达，而在正常肝组织呈阴性表达，这表明GAGE基因在肝癌诊断中具有一定的应用价值[16]。不过也有研究表明，肝癌细胞株QQY-7701中GAGE基因呈阴性表达[17]，推测是所用引物序列不同所致，或者两者的研究中使用的肝癌细胞株不同所致。此外，也有研究报告指出在皮肤T细胞淋巴瘤患者血清中检测到GAGE基因的相应抗体[18]。王皓[19]等报告，在食管鳞状细胞癌患者血清中，检测到GAGE-7抗体呈阳性。这些研究都提示GAGE基因...