肝纤维化无创诊断的研究现状摘要肝纤维化的无创诊断对慢性肝病的进展、预后和治疗疗效的评估具有重要意义。本文系统回顾和分析总结近20年來肝纤维化无创诊断的研究进展，包括血清学检测及其数学模型、影像学检查、血清分子生物学新检测技术等诊断方法在肝纤维化无创诊断中的临床应用价值和局限性，并提出基于系统生物学的生物标志物的筛选和超声波肝脏弹性检测方法的优化可能是今后的重要研究方向。关键词肝纤维化无创诊断影像学血清学标志物基因组学中图分类号:r575.2文献标识码：a文章编号：1006-1533(2016)13・0024・05researchstatusofnon-invasivediagnosisofliverfibrosis*tianhuajiel**,fengqinl,huyiyangl,2***(1.shuguanghospital&instituteofhepatology,shanghaiuniversityoftraditionalChinesemedicine,shanghai201203,china；2.keylaboratoryofliverandkidneydiseases,ministryofeducation,shanghai201203,china)肝纤维化是病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病和胆汁淤积性肝病等各种慢性肝病共有的病理过程［1］,主要特征在于肝窦内的肝星状细胞活化及细胞外基质的过度沉积［2］。现已明确，肝纤维化是可逆的。冃前，肝纤维化诊断的“金”方法仍然是肝穿刺后的组织学检查。由于肝组织的活组织检查术是创伤性检查，存在不易被患者接受、有潜在风险、取样局限性可能影响肝纤维化程度评估的准确性(可能存在25%的差异[3])和难以动态监测肝纤维化程度的变化及治疗效果等问题，因此寻找低成本、低风险、高效率的肝纤维化无创评估与诊断方法一直是肝纤维化研究领域中的热点[4-5],而其对了解疾病的进展、预后和治疗疗效的评估具有重要的临床意义。冃前，肝纤维化的无创诊断方法主耍包括血清学检测及其数学模型、影像学检查、血清分了牛物学新检测技术等诊断方法。近年来，以综合多项临床、生化指标为基础的肝纤维化无创诊断模型和通过检测肝脏硬度值(liverstiffness)来反映肝纤维化程度的瞬时弹性成像术(transientelastography,te)受到广大专家学者的关注和认可。此外，随着宏观基因组学在生物医学研究领域中的应用，一部分专家学者也在致力于寻找能够灵敏、准确地反映肝纤维化程度的新的血清学诊断标志物，并取得了一定的进展。1血清学诊断血清学诊断标志物主要分为间接和直接标志物两大类。间接标志物是指可反映肝损伤及炎症程度的相关指标，包括血小板、丙氨酸转氨酶(alanineaminotransferase,alt)、天冬氨酸转氨酶(aspartateaminotransferase,ast)>a2■巨球蛋白、丫■谷氨酰转肽酶(丫-glutamyltranspeptidase,ggt)>总胆红素和载脂蛋白al等，它们的水平变化能反映肝功能的变化，但无法准确地反映肝纤维化的程度。直接标志物是指可反映肝组织细胞外基质变化以及与细胞外基质转化、纤维化形成和分解有关的物质，如透明质酸、iii型前胶原氨基末端肽(procollagentypeiiiamino-terminalpeptide,piiinp)、i型和iv型胶原、层粘连蛋白、基质金属蛋口酶(matrixmetalloproteinase,mmp)＞金属蛋口酶组织抑制剂(tissueinhibitorofmetalloproteinase,timp)、转化生长因子B1■等。其中,透明质酸为细胞外基质中最重要的糖胺多糖成分，其水平可较准确、灵敏地反映肝内已生成的纤维量及肝细胞的受损、炎症活动状况，口对不同原因引起的肝纤维化均有很好的诊断价值［6］；层粘连蛋白为基底膜中特有的非胶原性糖蛋白，其水平与肝纤维化活动程度和门静脉压力均呈正相关性，但用来判断肝纤维化程度尚不够灵敏，只能用来判断肝纤维化活动程度。li等⑺在87例慢性乙型肝炎患者中比较了血清透明质酸和层粘连蛋白水平对肝纤维化的诊断价值，结果发现使用血清透明质酸水平诊断肝纤维化的敏感性、特异性、阳性诊断率和阴性诊断率分别为84.2%、83.3%、90.6%和73.5%,而使用血清层粘连蛋白水平诊断肝纤维化的敏感性、特异性、阳性诊断率和阴性诊断率分别为71.9%、80.0%、87.2%和60.0%。血清piiinp水平反映了肝脏胶原的合成、代谢状况，可用来动态监测肝纤维化的活动性；血清iv型胶原的水平变化可较灵敏地反映肝纤维化过程，故是肝纤维化早期的诊断标志物之一。此外，肝细胞膜分泌...