Sirtl及其相关信号通路蛋白调节胰岛素敏感性的研究进展摘要：Sirtl是哺乳动物长寿基因Sir2的同源蛋白，越来越多研究表明Sirtl在糖脂代谢和胰岛素敏感性调节中起重要作用、Sirtl具有NAD依赖的去乙酰化酶的作用，可通过一系列底物去乙酰化，参与调节胰岛素敏感性。它通过影响胰岛素敏感性密切相关的信号蛋白，包括PGC-la、PPARY、PTP1B、NFKB/JNK等，影响其下游信号分子的表达或活性，调节糖脂代谢，抑制脂肪组织低级炎症，进而对胰岛素敏感性起着重要的调节作用。Sirtl还通过NAD+水平与AMPK相互调节，维持细胞的能量平衡。Sirtl可能成为改善胰岛素抵抗潜在的药物作用靶点。关键词：Sirtl；胰岛素抵抗；信号通路中图分类号：R-l；R589文献标识码：A文章编号：1007-7847(2014)04-0372-05胰岛素抵抗是2型糖尿病、肥胖等代谢紊乱综合征及衰老的重要病理基础和特征，近年来的研究表明sirtuinl蛋白(sirtuinl,Sirtl)的表迗或活性降低可能是胰岛素抵抗发生的原因。Sirtl是哺乳动物中长寿基因Sir2族同源蛋白，可通过调节热量限制延长寿命。Sirtl具有炯酰胺腺嘌呤二核苷酸(picotinamideadeninedinucleotide,NAD)依赖的去乙酰化酶作用，它可以使一系列底物蛋白去乙酰化，包括过氧化物酶体激动受体共激活子1a(peroxisomeproliferatoraCtivatorreceptorgammacoactivator-lalpha,PGOlct)，蛋白酪氨酸磷酸化酶IB(proteintyrosinephosphatase1B，PTP1B)、核转录因子KB(nuclearfactor-KB,NFKB)、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun-amino-terminalkinase,JNK)等蛋白，进而通过这些信号通路蛋白影响下游信号分子，对胰岛素敏感性和葡萄糖代谢进行调节；同时Sirtl也是真核生物体内重要的能量监测器，通过NAD水平与AMP蛋白激酶(AMP-activatedkinase,AMPK)相互调节活性，维持细胞内的能量平衡。本文对Sirtl及其相关的信号通路蛋白对胰岛素敏感性的调节作用进行了分析和总结。lSirtl与PGC-1aPGC-1a是一种代谢共激活因子，它与转录因子相互作用，诱导线粒体的生物合成和呼吸作用。在入骨骼肌细胞和小鼠胰岛素抵抗模型中，PGC-Ia的基因表迗降低，同时线粒体基因CoXl表达降低，这表明其线粒体功能已受损，这可能是胰岛素抵抗形成的原因；PGC-1a的表迗降低直接影响了胰岛素的活性。因而提高PGC-la活性，使线粒体效率提高，即可改善胰岛素抵抗。这可能成为治疗2型糖尿病的新策略。Sirtl使PGC-la的赖氨酸残基去乙酰化使PGC-1a被激活，进而促进线粒体合成相关基因的转录，从而调节线粒体功能。Sirtl可能作为PGC-la上游调控蛋白成为调节胰岛素敏感性的药物靶点。白藜芦醇是Sirtl激活剂，可通过激活Sirtl调节胰岛素敏感性。肥胖模型小鼠和骨骼肌细胞经白藜芦醇处理，Sirtl和PGC-la表达均提高，同时肌细胞中线粒体的数量增加，胰岛素抵抗显著改善；白藜芦醇还可通过激活Sirtl-PGC-la通路，抑制糖尿病肾病鼠肾脏中由于脂毒性引起的细胞凋亡和氧化胁迫；而通过RNA干扰抑制Sirtl表达，PGC-la对线粒体基因表迖的促进作用即被抑制。这进一步验证了Sirtl作为上游调节因子对PGC-1a的调节作用。2Sirtl与Fox01/Fox03a叉头转录因子(forkheadbox0，FoxO)家族蛋白参与多种生理活动，包括对细胞周期、凋亡的调节和维持葡萄糖内环境的稳定，其中FoxOl和Fox03a.蛋白在胰岛素抵抗和2型糖尿病发病机制中起到重要的作用。FoxOl是参与调节糖异生的关键转录因子，它可以结合到糖异生基因启动子的胰岛素响应元件(IRES)上；FoxOl可在翻译后水平上被乙酰化修饰，而FoxOl的乙酰化会直接改变它与DNA的结合能力和对磷酸化的敏感性，从而影响它的下游因子的表迗；因此Sirtl对FoxOl的去乙酰化修饰间接调控FoxOl下游的相关基因的表达，包括肝脏糖异生的两个关键酶，鱗酸嬌醇式丙酮酸黢激酶(phosphoenolpyruvatecarboxykinase,PEPCK)和葡截糖-鱗酸酶的活性，间接影响糖代谢。白藜芦醇通过激活Sirtl，使FoxOl去乙酰化，促进糖异生相关基因的表迗。值得注意的是，白藜芦醇在胞质中对胰岛素信号通路的抑制是与Sirtl无关的，它会干扰胰岛素受体底物(insulinrecep-torsubstrate,IRS)与它的下游蛋白间的相互作用，抑制蛋白激酶B(proteinkinaseB,PKB/AKT)的磷酸化。除...