PD-1和IL-35与脓毒症的关系研究周婷张青青刘运安摘要：迄今为止，脓毒症在医学界仍然是一个难题。研究表明，脓毒症早期促炎和抗炎共同发生，高病死率与后期免疫抑制有关。大量研究显示，程序性死亡受体-1（PD-1）和白细胞介素-35（IL-35）在脓毒症中起着免疫调控的作用，脓毒症发生时PD-1和IL-35的升高可以引起免疫抑制，而通过PD-1和IL-35调节免疫抑制可以降低死亡率。基于此，本文主要对PD-1和IL-35与脓毒症免疫抑制的关系、发生机制以及治疗现状进行综述，以期为脓毒症的诊疗提供理论基础。关键词：脓毒症;免疫抑制;程序性死亡因子-1;白介素-35：R459.7;R446.6文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.23.008：1006-1959（2020）23-0027-04Abstract：Sofar，sepsisisstillaprobleminthemedicalcommunity.Studieshaveshownthatearlypro-inflammatoryandanti-inflammatoryco-occurrenceofsepsis，andthehighfatalityrateisrelatedtolateimmunosuppression.Alargenumberofstudieshaveshownthatprogrammeddeathreceptor-1（PD-1）andinterleukin-35（IL-35）playanimmunomodulatoryroleinsepsis.PD-1andIL-35increasecancauseimmunosuppression，andtheregulationofimmunosuppressionthroughPD-1andIL-35canreducemortality.Basedonthis，thismainlyreviewstherelationshipbetweenPD-1andIL-35andtheimmunosuppressionofsepsis，themechanismandthecurrentstatusoftreatment，inordertoprovideatheoreticalbasisforthediagnosisandtreatmentofsepsis.Keywords：Sepsis;Immunosuppression;Programmeddeathfactor-1;Interleukin-35脓毒症（sepsis）是世界范围内导致死亡的主要原因之一[1]，据报道，虽然经过推荐的综合治疗措施后脓毒症死亡率有所降低，但是脓毒症休克死亡率仍在30%～40%[2]。全球每年有3000多万例败血症患者，脓毒症的发病率递增速度为（9%～13%）/年，总的发生率为33%～35%[3]。2016年颁布的Sepsis3.0将脓毒症重新定义为宿主对感染的反应失调而引起的相关危及生命的器官功能障碍[4]。研究发现[5]，脓毒症的前期表现主要为促炎因子的大量释放引起的一系列过度炎症反应，随着病情的发展以抗炎因子为主导而进入免疫抑制状态。但近年研究表明[6，7]，脓毒症早期虽然以促炎反应为主，但抗炎反应也已经开始发生，随着病情的进展、炎症介质不断消耗及相应的免疫细胞不断凋亡，患者最终进入免疫抑制状态。脓毒症患者发生免疫抑制被认为是发病过程中非常重要的一个环节，大量的研究也证明了有效的控制和改善脓毒症免疫抑制可以使死亡率下降[8]。虽然控制脓毒症免疫抑制可降低患者死亡率，但是准确把握脓毒症免疫抑制状态却是一大难题，特别是免疫相关指标的研究尤为重要。既往研究[9，10]已经发现PD-1和IL-35升高可促进脓毒症免疫抑制的作用，本文就PD-1和IL-35与脓毒症免疫抑制的关系做简要综述，旨在为临床明确脓毒症免疫抑制状态提供参考。1PD-1与脓毒症的关系PD-1是IshidaY等[11]在1992年最先发现并命名的。它作为一个负性共刺激分子，是B7-CD28的超家族成员之一，主要表达于特异性细胞（T细胞和B细胞）以及非特异性细胞（中性粒细胞、树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞等）及活化的CD4+T细胞及CD8+T细胞的表面，能与抗原呈递细胞（APC）表面的PD-L1/PD-L2结合，发挥负向调控作用[12]。研究发现[13-15]，PD-1与多种疾病有着相关性，如肿瘤、自身免疫性疾病、脓毒症等。在脓毒症中[13]，PD-1引起的免疫抑制主要原因是PD-1与各类免疫细胞结合，使其功能发生障碍，最终导致机体免疫抑制，其中包括淋巴细胞凋亡、中性粒细胞（NE）吞噬功能下降、树突状细胞（DC）抗原提呈功能下降等。1.1PD-1与淋巴细胞淋巴细胞作为一种免疫细胞，分为T淋巴细胞、B淋巴细胞以及自然杀伤细胞（NK细胞），主要在非特异性免疫起着至关重要的作用。在对脓毒症患者进行尸体解剖时发现，脓毒症患者T淋巴细胞明显减少[16]。同样有报道指出[17]，休克的脓毒症患者B淋巴细胞表达、活化能力下降，而且与免疫抑制相关。在脓毒症中[18，19]，引起机体免疫抑制状态的原因中淋巴细胞PD-1过度表达至关...