敏感离子通道研究进展李成万朱虹(通讯作者)(扬州大学医学院江苏扬州225001)【摘要】酸敏感离子通道(acid-Sensingionchannels,ASICs)是一类由细胞外质子(H+)激活的阳离子通道，属于上皮钠通ENaC(epithelialsodiumchannels)/退化因子基因DEG(degenerin)通道家族的成员，广泛分布于神经及神经以外系统。在炎症、脑缺血、肿瘤等病理过程中发挥重要作用。ASICs的分子结构与组织细胞分布特点、调控机制以及在疾病过程中的作用已经得到了部分阐明。木文对ASICs最新研究进展作一综述，以增进对ASICs生物学功能和病理作用的了解。【关键词】组织酸化酸敏感离子通道结构功能调控【中图分类号】R313【文献标识码】A【文章编号】2095-1752(2012)07-0062-02身体组织液酸化、组织细胞酸化是机体生理及病理条件下的常见现象。身体、细胞处于酸性体液中，导致周围pH降低。机体如何感受细胞外液pH值的变化来进一步调整其活动，机体是通过什么机制来感受pH的变化并将其转化为信号？一直是此领域研究的难解之谜。最近的研究表明，一种酸敏感的阳离子通道(acidsensingionchannels，ASIC)在此过程中发挥着重要作用，是细胞膜上的酸受体，于是，有关酸敏感的离子通道的研究便成为国内外生物学、医学领域研究的热点。1980年，Krishtal等［1］首先在神经细胞膜上记录到了一种可以被氢离子激活的电流，并认为细胞膜上可能存在质子的受体。在接下来很长时间内，对于此现象的研究没有太大进展。1997年，Waldmann等［2］第1次克隆出被酸激活的通道蛋白，并将其命名为酸敏感离子通道(Acidsensingionchannels,ASICs｝。由于他们的杰出工作，从此对于ASICs的研究进入了一个崭新的时代。1ASICs简介1.1ASICs的结构特性ASICs属于ENaC(Epithelialsodiumchannels)/DEG(Degenerins)通道家族的一员［3］。ASICs由四个功能基因编码，分别为ASIC1、ASIC2、ASIC3、ASIC4。到0前为止，已经克隆出ASICs的6个亚基ASICla、ASIClb、ASIC2b、ASIC3、ASIC4。ASICS家族的6个亚基可以组成同聚体或异聚体酸敏感离子通道。在研究中发现，ASICla、ASIClb、ASIC2a、ASIC3均可形成同聚体阳离子通道，这些通道表现出不同的电流表型和通道特性。而ASICla或ASIC4形成的同聚体是无功能的，它们一般作为辅助或调节亚基与其它亚基形成异聚体［4-5］。ASICs每个亚基含冇500到1000个氨基酸，具冇2个共同的结构即疏水跨膜结构（11711，丁1\/12）和1个大的富含半胧氨酸的胞外环和胞内N端与C端。其中TM2和TM1前片段（pre-TMlsegment）共同构成通道孔，第二跨膜片段（TM2）形成孔道衬里；靠近TM1的胞内侧段9个保守的氨基酸序列影响通道开放概率、离子通透性和离子选择性；胞外接近TM2的位点（Gly430）突变可导致通道的持续开放，表明该区域与通道的门控相关；胞外结构域中有一富含半胱氨酸的保守片段与保持通道的基本功能冇关［6】。图示单个ASIC亚基的结构（左）;4个基因编码的ASIC（右）（引自［6］）1.2ASICs的分布ASICs各亚基的细胞组织分布不尽相同。如ASICIa在神经系统脑、脊髓和背根神经节（DRG）。随着研究的深入，神经系统以外的研究也得出不少成果，如骨、软骨、心肌、关节滑膜等均冇表达，但ASICIb只冇特异性存在于脊髓背根神经节中［7-9］;ASIC2a最初被证明只存在脑神经元中，然而最近研究发现ASIC2a在DRG、味蕾细胞、关节软骨、心肌，呼吸肌中也有表达［10］;ASIC2b在神经系统分布较为广泛，在脑和DRG中均有表达［11］;ASIC3主要表达在DRG神经元和中枢神经系统中有表达，最近研究表明ASIC3也存在于椎间盘、骨、软骨、关节滑膜［12］;ASIC4是新发现的ASICs新成员，它主要分布于脑、脊髓、内耳及部分DRG祌经元［13-14］，由于缺乏功能作用，故研究较少。1.3ASICs的电生理学特性随着对ASICs家族各亚基的克隆，爪蟾卵母细胞和COS细胞成为ASICs较为常用克隆载体。随着研究的深入，发现ASICs的同聚体和异聚体通道奋着各种不同的电生理学特性，ASICIa同聚体通道对酸敏感性高，它的pH50=6.0(pH50为电流变化半数吋的pH值)，但失活较快［15,16］,该通道主要通透Na+和Ca2+［17］oASICIb与ASICIa电生理学特性类似，但仅对Na+有一定的通透性。ASIC2a对pH...