浅述肿瘤精准医疗的研究进展支沛轩【摘要】精准医疗是肿瘤治疗的发展趋势，是一种对肿瘤患者进行个性化精准治疗的新型医疗模式。肿瘤的精准医疗是通过基因及表观遗传学检测、大数据分析和临床药物应用3个步骤，实现从宏观层面对“病”用药向更微观的对“基因、表观遗传”用药转变，具有高效、低毒的特点。随着组学技术、大数据分析技术的提高和更多靶向药物的研发，必将有越来越多的患者受益。现就肿瘤精准医疗的研究进展进行综述。【关键词】精准医疗；肿瘤；研究进展；综述DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.04.216精准医疗是通过基因组、蛋白质组等组学技术和其他前沿科技，依据患者内在生物学信息及临床特点，在分子学水平为疾病提供更加精细的分类及诊断，从而对患者进行个性化精准治疗的一种新型医疗模式[1]。2011年美国相关学者首次提出精准医疗的概念[2]。2015年美国总统奥巴马在国情咨文中谈到“人类基因组计划”，并宣布实施精准医疗计划将这一研究推向新的高潮[3]。恶性肿瘤已成为目前全球主要的死亡原因之一，其是一类基因性疾病，大多具有自己独特的基因印记和变异类型，基因组发生的突变，可以影响细胞信号、染色体、表观调节及代谢等过程。这些研究成果很早已被利用在肿瘤的治疗中，许多针对这些特异基因改变及表观遗传学改变的靶向药物已经上市或正在研发。肿瘤的精准医疗通常分为3个步骤：基因及表观遗传学检测、大数据分析和临床药物应用[1]。1基因及表观遗传学检测基因是指携带有遗传信息的DNA或RNA序列，是控制性状的基本遗传单位。基因通过指导蛋白质的合成来表达自己所携带的遗传信息，从而控制生物个体的性状表现。基因检测是通过对血液、其他体液或细胞的DNA检测，获得肿瘤单核苷酸有义突变、拷贝数变异、融合基因等基因变异的信息。弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）曾一度认为是一类性质单一的疾病，但近年发现DLBCL中具有不同的基因表达亚型，如GCB（germinal-centerB-cell-like）、ABC（activatedB-cell-like），其起源于B细胞分化的不同阶段，具有不同的生物学特性，ABC亚型中的基因变异可以引起NF-κB的活性改变，导致预后不良[4]，这已被临床实践所证实。表观遗传学就是研究基因表达的学科，是指基因表达的改变不依赖于基因信息的改变，而是依赖于DNA甲基化和组蛋白的化学修饰。这些异常改变在一定条件下可以向正常逆转。肿瘤发生过程最常见的表观遗传学改变为抑癌基因启动子区CpG岛的甲基化，其引起的表达沉默可以影响肿瘤相关信号通路[5]。DNA甲基化是真核细胞的表观遗传修饰之一，甲基化程度愈高，基因的表达则降低。骨髓异常增生综合征存在p15、p16、降钙素基因等一系列抑癌基因的过度甲基化，使抑癌基因表达受抑制，细胞易于形成恶性克隆[6]。其他表观遗传学改变如组蛋白的乙酰化、磷酸化等也均可影响基因的转录活性[5]。随着二代基因测序技术及大规模多水平组学生物学技术的兴起，肿瘤精准医疗有了越来越强的技术基础。2大数据分析目前已经知道人类各种正常组织的基因及基因表达，患者的基因及基因表达都有了参考标准，基因表达数据的分析与建模已成为生物信息学研究领域中的重要课题。人类的基因数目很大，基因及其表达的变异信息数据库也十分庞大，从海量的组学数据中提取有价值的数据，就要祛除大量的“无关信息”，这需要具有极高精确性的分析模型与分析方法，全球很多学者均致力于该领域的研究。如人类肿瘤基因图谱计划（TCGA），就是应用基因组分析技术，特别是采用大规模的基因组测序方法，将人类全部癌症（近期目标为50种包括亚型在内的肿瘤）的基因组变异图谱绘制出来，并进行系统分析，旨在找到所有致癌和抑癌基因的微小变异，其中包含体细胞突变、拷贝数变异、mRNA表达、蛋白质表达等各类信息。这一计划整合了约7000种人类肿瘤的复杂分子网络[7]。2012年，国际千人基因组计划团队发表了1092个人类基因数据，绘制了人类基因组遗传多态性图谱[8]。这些均表明人群中存在大量的遗传变异，从而造成肿瘤细胞生物学行为和药物疗效等方面的差异。3临床药物应用肿瘤的精准医疗就是以大数据分析结果作为参考，给予患者个体化的药物治疗方案，再...