DNA甲基化与动脉粥样硬化的研宄进展连云港市第一人民医院222000【摘要】研究表明表观遗传学改变参与了动脉粥样硬化的发病机制。其中DNA甲基化研宄最为广泛。木篇综述主要关注参与动脉粥样硬化过程的基因，包括与内皮功能紊乱有关的一氧化氮合成酶、雌激素受体、XV型胶原αl和10-11易位蛋白；受高胆固醇和同型半胱氨酸水平调节的p66shc、凝集素样氧化低密度脂蛋白受体-1及载脂蛋白E;与动脉炎症反应有关的干扰素γ、叉头框p3及肿瘤坏死因子-α。【关键词】DNA甲基化；动脉粥样硬化；表观遗传学【中图分类号】R543.5【文献标识码】A【文章编号】2096-0867(2016)08-298-03.1八■>>刖g动脉粥样硬化是一种血管壁脂肪聚集导致的慢性炎症反应。最初脂质在内膜蓄积形成脂纹，接着逐渐进展至脂质核心及纤维帽形成。脂蛋白氧化、炎症反应及免疫反应在动脉粥样硬化发展过程中起重要作用［1］。虽然在斑块形成及进展方面己进行了大量研究，但其異体的分子机制仍未完全阐明。最近越来越多的证据表明表观遗传学改变参与了动脉粥样硬化斑块的发生发展及其相关疾病的发病过程。表观遗传修饰可调节动脉粥样硬化中参与细胞外基质形成、炎症反应及细胞增殖的基因。调节基因沉默与激活的主要表观遗传机制括DNA甲基化、组蛋白修饰及RNA机制［2］。其中DNA甲基化研宄的最为广泛。DNA甲基化一般是通过DNA甲基转移酶(DNAmethyltransferases,DNMTs)导致化学稳定的表观遗传学修饰并抑制基因的表达［3］。木篇综述主要关注动脉粥样硬化过程中发生表观遗传学修饰的基因，包拈与内皮功能紊乱有关的一氧化氮合成酶(nitricoxidesynthase,NOS)、雌激素受体(estrogenreceptors,ERs)、XV型胶原αl(collagentypeXValpha1,COL15A1)和10-11易位(ten-eleventranslocation,TET)蛋白;受高胆固醇和同型半胱氨酸(homocysteine,Hey)水平调节的p66shc、凝集素样試化低密度脂蛋白受体-1(lectin-likeoxLDLreceptorl,LOX1)及载脂蛋白E(apolipoproteinE,APOE)；与动脉炎症反应存关的干扰素γ(gammainterferon,IFN-γ)、叉头框p3(forkheadboxp3,FOXP3)及肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α,TNF-α)o内皮功能紊乱与DNA甲基化在动脉粥样硬化过程中，表观遗传机制可发生在正常动脉壁含量最丰富的内皮细胞和血管平滑肌细胞(smoothmusclecells,SMC)。正常情况下它们处于静止状态，细胞增殖和基质合成率低。当血管损伤时，SMC表现出显著的表型可塑性，并通过迁移、增殖、合成基质、凋亡、炎症、摄取胆固醇等方面促进动脉粥样斑块的形成。研究发现主要的心血管危险因素，如糖尿病、高血压和血脂异常等都可影响SMC表型，也提示了SMC在动脉粥样硬化发展中的作用［4】。许多研究提示SMC中发生广泛的表观遗传学改变。使用影响血管细胞表观遗传途径的药物有可能成为治疗血管疾病的新途径。内皮的eNOS(endothelialNOS,eNOS)由NOS3基因编码，它是内皮基因受染色质可接近性调控的最好例子。NOS3启动子区的染色质结构在内皮细胞处于转录容许状态，而在非内皮细胞则为抑制状态［5】。生理状态下，内皮细胞中NOS3启动子区发生低甲基化。而在非表达的细胞型如SMC中，则发生DNA高甲基化［6］。动脉粥样硬化斑块中内皮细胞NOS3的信使RNA(messengerRNA,mRNA)被下调。但在包括SMC在内的大多数晚期斑块组织中，NOS3与编码诱导型NOS(inducibleNOS,iNOS)的NOS2,编码神经型NOS(neuronalNOS,nNOS)的NOS1的mRNA均被上调［7］。因此DNA甲基化在特定细胞中调控NOS的正确转录方面起着非常重要的作用。药物抑制试验也证实了NOS3启动子功能的重要性。用一•种DNMT抑制剂5-氮棄-2-脱氧胞ff(5-aza-2-deoxycytidine,DAC)处理SMC后，发现NOS3的mRNA水平被上调。另外，最近一项评估儿童NOS1DNA甲基化的增加与颈动脉内膜中层厚度之间关系的研究表明，NOS1DNA甲基化通过调节NO的产生，冇可能成为动脉粥样硬化的生物标志物［8］。DNA甲基化还影响表征血管老化和动脉粥样硬化的ERs的表达。事实上ERα和ERβ被认为是人动脉保护基因，调节雌激素对内皮细胞和SMC的保护作用。ERα的缺乏导致男性动脉粥样硬化的加速进...