沙利度胺在治疗消化系统疾病的研究进展刘雅静北京市昌平区医院北京昌平102200作者简介:刘雅静，硕士，主治医师【摘要】1953年，瑞丄•诺华制药有限公司的前身Ciba药厂首先合成了沙利度胺,曾用名反应停，沙利度胺早期曾作为镇静药、止吐药使用,但因其很强的致畸作用于1963年被停止应用.1998年美国FDA正式批准上市，用于治疗麻风结节性红斑(ENL).近年来有研究表明，沙利度胺具有抗血管生成、免疫调节及抗肿瘤作用，随着对其药理机制研究的深入，沙利度胺的临床适应证取得了重新认识.木资料综述了沙利度胺对于某些免疫功能异常的消化道疾病的临床应用进展.【关键词】沙利度胺消化系统疾病ResearchprogressofThalidomideforthetreatmentofDigestiveDiseasesLiuYajing(Beijingchangpingdistricthospital,102200)【Abstract】In1953,Swissnovartisco.,LTD.,thepredecessorofCibapharmaceuticalfactory,degreeofaminewassynthesizedfirst,FormernamethalidoGmide,thalidomideearlywasusedasasedativeandanti—nauseadrug,butbecauseofitsstrongteratogenicactionin1963,wastostoptheapplication.1998FDAformallyapprovedintheUnitedStatesJsusedtotreatleprosynodularerythema(ENL).Inrecentyears,studieshaveshownthatthalidomidewithanti—angioGgenesis,immunomodulatoryandantitumoreffect,Withthedeepeningoftheresearchonthepharmacologicalmechanism,thalidomideofclinicalindicationsobGtainedrecognition.Thalidomidewerereviewedinthisdataforsomeabnormalimmunefunctionofthedigestivetractdiseaseprogressofclinicalapplication.【Keywords】Thalidomide;DigestiveDiseases【中图分类号】R259【文献标识码】B【文章编号】1008—6315(2015)12—1259—031沙利度胺的药动学及衍生物进展1.1药理学沙利度胺(thalidomide,ThD)又名反应停、献胺脈卩定酮，是一个谷氨酸衍生物，在20世纪50年代德国研制成功,它由两个酰胺环和一个手性中心,现有剂型是其R、S的消旋混合物，具有免疫调节作用和抗血管生成作用［1,2］.在生理性pH时沙利度胺是S和R异构体的混合物,R异构体与致畸作用冇关,S异构产生镇静作用,但两种结构相互转化，难以分离出R异构体以减少致畸性.沙利度胺难溶于水，药代动力学研宄发现差异很大.其生物利用度高，吸收缓慢,Tmax〉2h,并II吸收速度与给药剂量冇关［3此药可迅速排泄入尿，未吸收的药物经粪便排出体外.药物半衰期与计量正相关,20Omg药物的半衰期为4~9小吋,而800mg量的半衰期延长至约8小吋8〜10［2］.1.2沙利度胺衍生物的发展为了增加沙利度胺的免疫调节功能和抗癌活性，而减少其毒副作用，药学家们以沙利度胺作为先导化合物,合成了系列邻苯二甲酰亚胺替换的衍生物，发现在其苯环第4位碳原子中加入氨基的4个分子，其抑制TNF—α效率比沙利度胺高5万倍.通过大量临床前研究，最终将来那度胺、泊马度胺推入临床实验，它们为第2代免疫调节类药物，与沙利度胺相比，其不良反应更少,研究证明其不会引起婴儿出生缺陷.现在科学家们已经开发出了第3代免疫调节类药物,正在进行临床前实验，它们是将第3代免疫调节类药物进行修饰，其评价指标从抑制TNF一α的表达转移至抑制血管新生和增强Jt•免疫调节功能.2沙利度胺的药理作用2.1抑制血管生成沙利度胺在肿瘤治疗领域的药理机制仍不明确，但大众认为其抗血管生成作用是很具发展前景的.血管发生包括血管失去稳定性、上皮细胞的增殖和迁移以及血管成熟等一系列过程.该过程中一些生长刺激素如碱性纤维细胞生长因Abasicfibroblastgrowthfactor,bFGF)、血管内皮生长因子(VEGH)血管生成素一1(Ang-1)等可增强血管通透性、诱导血管舒张和促进内皮细胞有丝分裂，最终刺激血管产生.Ayd等［4］研究显示沙利度胺治疗可降低豚鼠视网膜缺血/再灌注损伤中VEGF水平/本外试验也证实了沙利度胺对血管生成的抑制作用［5］.此外,Li等［6］联合沙利度胺与化疗药物治疗人前列腺癌异种移植模型的研宄表明，沙利度胺可通过增加凋亡/亡循环内皮细胞(CECs)水平和增强多西紫杉醇的细胞毒性抵抗肿瘤血管内皮细胞，从而在联合抗癌治疗中起抗血管生成作...