植物多酚类化合物AMPK激活作用研宄进展张京华刘康刘保林(中国药科大学中药药理教研室江苏南京211198)【摘要】植物多酚类化合物具有抗糖尿病、抗癌、防止肥胖等作用。腺苷酸活化蛋白激酶AMPK能够维持细胞能量稳态，在调控细胞生长和增殖、调节糖脂代谢等方面也起重要作用。研宄发现AMPK能被包括白藜芦醇、染料木素和槲皮素等多酚类化合物激活。木文将重点讨论多酚类化合物如何通过激活AMPK信号通路来预防或治疗多种疾病，以及潜在的分子机制。【关键词】AMPK植物多酚类化合物【中图分类号】R914【文献标识码】A【文章编号】2095-1752(2013)10-0066-02随着生活水平提高，慢性疾病己经成为困扰人类一大问题，其中以糖尿病、肥胖、癌症等疾病造成影响最为巨大。为了预防或治疗这些疾病，人们研究了具有潜在疗效多酚类化合物。研究发现大部分植物性酚类化合物具有抗炎抑菌、降血糖、抗氧化、抗癌等药理作用［1］。AMPK能够通过感受细胞能量状态来维持真核细胞ATP平衡，即能量稳态。同时，AMPK通过调节上下游信号靶蛋白在调控细胞生长和增殖、调节糖脂代谢、诱导细胞凋亡等方面也起着重要作用。实验表明，植物多酚中白藜芦醇、染料木素、和槲皮素等化合物能够激活AMPK通路。1AMPK分子结构AMPK属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，是一个异源三聚体蛋白，由一个;R•有催化活性α亚单位及两个具有调节功能β和γ亚单位组成。α亚单位爲有催化活性，有2个功能IX，N端是催化核心部位，C末端含有与β和γ亚单位结合区域，负责活性调节；β亚基有2个相同保守区域，分别为KIS和ASC区域。研究表明，哺乳动物ASC区域参与α和γ亚基结合，KISIX域可能是一个糖原结合IX，主要参与糖原结合，对异源三聚体定位非常重要；γ亚基含有4个串行重复区域，命名为CBS区域，主要用于结合AMP及ATP,以调节AMPK活性。以往认为aβ、γ三个亚基对于AMPK活性都是必需，近年研究发现，未与β和γ亚基结合a激酶结构域，仍具存激酶活性。然而，无论是a、β、γ形成AMPK复合物，还是单独a激酶结构域，都需要Thrl72磷酸化方具有活性。2AMPK活性调节能量代谢失衡是肥胖、代谢综合征等代谢性疾病主要原因。在调节细胞能量状态蛋白激酶级联反应中,AMPK是其中枢组成部分。应激反应可通过ATP产生减少或利用增加，使细胞内AMP/ATP比值增加，从而激活AMPK。AMPK活化可激发一系列反应来恢复细胞内能量平衡。AMPK可启动分解代谢途径，如脂肪酸氧化和糖酵解，从而增加ATP产生，冋吋关闭合成代谢途径，如脂肪酸合成和蛋白合成，减少ATP消耗。AMPK不仅可以在细胞水平作为能量感受器，还可以通过激素和细胞因子，如瘦素、脂联素来参与调节机体能量消耗和能量摄入。AMPK及其信号通路有望成为治疗肥胖和代谢综合征等疾病新靶点。现有研究表明,AMPK奋改善胰岛素抵抗潜力。在环境胁迫条件下,AMPK可以磷酸化AS160,调控GluT4转运到细胞膜上，使更多葡萄糖通过GluT4进入细胞内，参与相位葡萄糖代谢以维持能量平衡。葡萄糖转运和GluT4转位涉及多个信号转导途径，如胰岛素信号转导途径和AMPK途径。抑癌基因LKB1,在肿瘤中作用备受关注。LKB1基因突变使LKB1蛋白丧失激酶活性，从而失去对细胞生长控制，导致肿瘤发生。LKB1在体外直接磷酸化AMPKa,激活其激酶活性。根据结果表明LKB1对细胞生长和增殖抑制效应可能与其下游AMPK密切相关［2］。研宄发现，AMPK对炎症反应也有重要调节作用。炎症反应过程中，细胞内磷酸化AMPK蛋白表达水平降低。AMPK磷酸化激活可显著促进炎性细胞因子TNF-α、IL-6分泌及NF-κB活化，另一方面可通过促进抗炎因子分泌来抑制炎性反应。研究表明，在不同类型细胞和组织中，AMPK通过其下游转录因子抑制炎症反应。肥胖和代谢综合征吋，NF-κB信号活化增强，机体出现低度炎症状态，这可能与AMPK活性下降冇关。机体衰老化过程中也出现低度慢性炎症状态，表明过度表达AMPK可延缓衰老过程。AMPK激活可以增加长寿基因SIRT1、p53等表达。因此，AMPK是一个重要药物设计靶点，找到特定激动剂对延缓衰老及治疗肥胖、糖尿病及代谢综合征等具冇重要...