第二军医大学学报AeadJSeeMilMedUniv2002Nov;23（11）1258综述•肿瘤基因治疗研究若〒新进展贺艳，王水良，孙树汉'（第二军医大学基础医学部医学遗传学教研室，上海200433）［摘要］肿瘤是严垂危害人类健康的重大疾病，在其发病的分了机制逐渐被人们认识以及基因治疗的措施日趋可行的同时，肿瘤基因治疗吸引了越来越多的注意。本文就肿瘤免疫基因治疗、抑癌基因治疗、诱导凋亡基因治疗及载体靶向性研究等方面的研究进展作一综述。〔关键词）肿瘤;基因治疗;病毒载体;综述文献［中图分类号）R730〔文献标识码〕A仁文章编号）0258-879X（2002）11一1258一03在众多传染性疾病被基本控制以后，肿瘤特别是恶性肿瘤因其发病率高且传统治疗方法如放、化疗等治愈率低、复发率和病死率高而成为严重危害人类健康的重大疾病之一。随着肿瘤发生发展的分子机制研究的深人，人们已逐渐认识到肿瘤的发生和发展是一个多因素、多步骤和多基因参与的复杂过程，其中抑癌基因的失活和（或）癌基因的激活是最基本的分子事件。鉴于肿瘤临床治疗的迫切需要，一种全新的治疗模式即基因治疗在单基因遗传性疾病治疗方面取得突破性进展后，恶性肿瘤的基因治疗备受人们关注。截至2002年10月止，世界各国公布基因治疗临床方案共636个，涉及3496例患者;其中肿瘤基因治疗方案403个(占63.4%),病例2392(占6&4%)[l)o本文拟就肿瘤基因治疗的一些新进展作一综述。肿瘤免疫基因治疗基于免疫学原理、技术和方法的肿瘤基因治疗，即肿瘤的免疫基因治疗是目前基础和临床都在研究的热点。鉴于许多细胞因子抗肿瘤机制的阐明，早在1990年n月，Rosenberg研究小组就曾在TNF基因转染的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)回输治疗晚期黑素瘤方面做了开创性的探索，以后的研究方案也大多集中于细胞因子基因治疗。白细胞介素一12(interleukin—12,IL一12)可促进幼稚Th细胞向Thl细胞发展，能激活细胞毒性T淋巴细胞(CTL)和NK细胞并诱导它们产生IFN-7,具较强的抗肿瘤效应。考虑到IL一12体内使用有较大的毒性反应，Liu等川通过小鼠胶质瘤局部注射含IL一12基因的腺病毒载体，发现可诱发局部免疫反应，且荷瘤小鼠存活时间明显长于对照组。由于肿瘤木身及其诱导免疫反应的复杂性，单一目的基因治疗常效果不甚理想，而多基因联合治疗将具有更大的合理性与优越性。wang等阔联合应用IL一12和粒细胞一巨噬细胞集落刺激因子(GM一CSF)基因治疗高度恶性口免疫原性极低的小鼠肝细胞癌，结果诱发出极强的细胞免疫反应，不良反应也比单一基因治疗时弱。儿一18也是一Thl细胞活化的共刺激因子，它同样可诱导T细胞和NK细胞产生IFN—下。此外，儿一18还能诱导T细胞产生GM一CSF,增加1L-2分泌以刺激IL-2依赖细胞的增殖。鉴于IL一18和IL-2在诱导IFN—y产生过程中具协同作用，一个联合应用二者的基因治疗方案很快被付诸动物实验川。尽管取得较好的肿瘤牛长抑制效应，但所冇的实验动物均因细胞因子毒性太强而致死。儿一18在体内合成后是以无活性的前体形式Pro-11子一18存在的，必需经IL一lp转化酶(ICE)作用才能形成活性形式的IL一18。受此启发，Oshikawa等［51应用基因枪技术将IL一12、pro—IL—18和ICE的cDNA同时导入皮下接种的小鼠乳腺癌组织，50%的小鼠肿瘤完全消退，局部TFN一y水平明显升高，体内缺失实验表明抗瘤效应由CDS+T细胞介导，部分为IFN—下依赖性。这种以前体形式的细胞因子结合相应转化酶基因的治疗模式为探索体内毒性较强的细胞因子基因治疗方案提供了有益的启示。除细胞因子基因治疗外，肿瘤免疫基因治疗还包括MHC基因治疗、肿瘤抗原靶向的基因治疗、肿瘤的共刺激分子基因治疗以及抗体介导的肿瘤免疫基因治疗等。肿瘤血管生成为实体肿瘤组织生长所必需，因此抗肿瘤血管生成是肿瘤治疗研究的一个重点。Sun等川曾尝试将血管抑素基因和T细胞共刺激因子B7.1同时转人C57BL/6小鼠肿瘤组织，结果肿瘤被迅速而彻底地根除。肿瘤组织血管抑素的过度表达诱导肿瘤细胞凋亡增加，同时血管密度的降低冇助于免疫系统克服肿瘤组织的免疫拮抗性。近来，Niedennan等［?］运用嵌合T细胞受体技术，将血管内皮生长因子(VEGF)编码序列与TCR屯链cDNA相连构建重组逆转录病毒载体;逆转...